Adefovir dipivoxil

Share Tweet Pin it

Около 5% от хората по целия свят са заразени с вируса на хепатит B. Болестта е особено важна поради високия риск от злокачествена трансформация. Инфекцията се предава чрез сексуален контакт, кръвопреливане, чрез плацентата от майка на дете, както и при нормални домашни условия. Gepsera се използва в случай на лабораторен хепатит В. Лекарството уврежда вирусните клетки и спира развитието на болестта.

Инструкции за употреба

Механизъм на действие. Адефовир води до инхибиране на специфичен вирусен ензим (ДНК полимераза), който причинява разкъсване на ДНК веригата и умъртвяване на вируса.

Фармакокинетика. Максималното ниво на концентрация на Gepsers в кръвната плазма се създава 2 часа след приема. Полуживотът е 6-9 часа. Елиминирани с помощта на бъбреците.

Форма на издаване. Произвежда се в таблетки от 10 mg № 30.

Приложение и дозировка. Лекарството се приема перорално. Препоръчваната доза е 1 таблетка на ден. Курс на лечение Gepseroy се определя от лекаря на индивидуална основа.

свидетелство:

Противопоказания:

  • свръхчувствителност към компонентите на лекарството.

Hepsera®

(адефовир дипивоксил)

Гепзера - адефовир дипивоксил в таблетки

Информация за лекарите

ВНИМАНИЕ:

  1. Има съобщения за случаи на тежки обостряния на хепатит при пациенти, които са преустановили лечението с хепатит В, включително и след прекратяване на Hepsera. След отмяна на HEPSERA, периодично контролирана функция на вино. В НЯКОИ СЛУЧАИ може да бъде преустановено прекратяването на лечението срещу хифтематични препарати.
  2. При пациенти със съпътстваща бъбречна недостатъчност или сериозен риск нарушена бъбречна функция Хроничното приложение на Hepsera МОЖЕ ДА ДОВЕДЕ ДО нефротоксичност. Такива пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани бъбречна функция, тъй като може да се наложи корекция на дозата (сантиметра. МЕРКИ, дозировка и приложения).
  3. Използване на лекарството за лечение на хепатит В, има антивирусна активност срещу HIV (като ТЕРАПИЯ С Hepsera), при пациенти с неразпознати или нетретирани HIV инфекция може да доведе до развитие на лекарствена резистентност човешки имунодефицитен вирус.
  4. Били докладвани случаи развитието на лактатна ацидоза и изрази със стеатоза хепатомегалия, включително и с фатален, AT техни аналози, самостоятелно или в комбинация с други антиретровирусни средства (сантиметра. Предпазни мерки).

ОПИСАНИЕ

HEPSERA е търговското наименование на адефовир дипивоксил, диестерифициран прекурсор на адефовир. Adefovir е ацикличен аналог на нуклеотиди, активни срещу човешкия вирус на хепатит В (HBV).

Химичното наименование на адефовир дипивоксил: 9- [2- [бис [(пивалоилокси) метокси] фосфинил] метокси] етил] аденин. Молекулна формула C20H32N5O8P. Молекулно тегло 501.48

Химична структура:

Adefovir dipivoxyl е кристален прах с бял или жълтеникав цвят. Разтворимостта във вода при рН 2.0 е 19 mg / ml, а при рН = 7.2 разтворимостта е 0.4 mg / ml. Коефициентът на разпределение (log p) на адефовир дипивоксил в октанол / воден фосфатен буфер (рН = 7) оставя 1.91.

Таблетките HEPSERA са предназначени за перорално приложение. Всяка таблетка съдържа 10 мг адефовир дипивоксил и следните инертни компоненти: кроскармелоза натрий, лактоза монохидрат, магнезиев стеарат, предварително желирано нишесте и талк.

микробиология

Механизъм на действие:

Адефовир е ацикличен аналог на аденозин монофосфат. Адефовир се фосфорилира чрез действието на клетъчните кинази в активния метаболит, адефовир дифосфат. Адефовир дифосфат инхибира ДНК полимераза на вируса на хепатит В (обратна транскриптаза) чрез конкуриране с дезоксиаденозин трифосфат естествения субстрат и чрез причиняване на прекъсване на ДНК веригата след включването му във вирусната ДНК. Константата на инхибиране (Ki) на ДНК полимеразата на вируса на хепатит В за адефовир дифосфат е 0.1 mmol. Адефовир дифосфатът е слаб инхибитор на човешките ДНК полимерази? и? с Ki стойности от 1.18 mmol и 0.97 mmol, съответно.

Антивирусна активност:

Адефовир инсталиран ин витро антивирусна активност в човешки хепатома клетъчни линии трансфектирани с концентрация хепатит В вирус адефовир, които инхибират 50% от вирусната ДНК синтез (IC50) варира от 0.2 до 2.5 ммол.

Резистентност към лекарства

Клинични проучвания 437 и 438

Генотипна и фенотипна анализ на серумен HBV ДНК в пациенти HBeAg-позитивни (п = 215, проучване 437), и HBeAg-отрицателни пациенти (п = 56, проучване 438), като адефовир дипивоксил (10 мг или 30 мг), за да започване на лечението и 48 седмици на лечение, не е имало генна мутация HBV ДНК полимераза, която може да доведе до намалена чувствителност към адефовир. При някои пациенти е налице непотвърдено увеличение на HBV ДНК в серум ^ log10 ДНК копия / ml. Молекулната база и / или клиничното значение на наблюдаваното непотвърдено увеличение на броя на ДНК копията не е известно.

Кръстосана резистентност:

Рекомбинантни варианти на HBV ДНК полимераза, съдържащи мутации в ген, свързани с резистентност към ламивудин (L528M, M552I, M552V, L528M + M552V), адефовир са чувствителни към ин витро. Също така, антивирусната активност на адефовир е демонстрирана срещу клинични изолати на HBV, съдържащи мутации, свързани с резистентност към ламивудин (средно понижаване на серумния ДНК HBV - 4,3 log10 копия / мл ДНК) (проучване 435). HBV варианти T476N и R W501Q или ДНК полимераза мутации свързани с резистентност към хепатит В имуноглобулин, адефовир са чувствителни към ин витро.

КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на адефовир е оценена при здрави доброволци и при пациенти с хроничен хепатит В. Фармакокинетиката на лекарството се оказва една и за двете групи.

всмукване

Adefovir dipivoxyl е цезарово прекурсор на активната част на adefovir. Въз основа на данните от изследването с напречно сечение е установено, че при еднократно орално приложение на HEPSERA в доза от 10 mg бионаличността на адефовир е приблизително 59%.

След единична доза от 10 мг Hepsera при пациенти с хроничен хепатит В (п = 14) концентрация адефовир пик в плазмата (Стах) е равна на 18.4 ± 6.26 нг / мл (средно ± SD), времето за достигане на максимална концентрация варира от 0,58 до 4,00 часа (медиана = 1,75 часа) след приемането на лекарството. Площ под "плазмена концентрация - време" крива (? AUC 0-∞) за адефовир е равна на 220 ± 70,0 нг * час / мл. Концентрацията на адефовир в плазмата се понижава дву-експоненциално, крайният полуживот е 7,48 ± 1,65 часа.

Фармакокинетиката на adefovir при хора с нормална бъбречна функция не се променя с 10 mg HEPSERA веднъж дневно в продължение на 7 дни. Ефектът от продължителното приложение на HEPSERA в дневна доза от 10 mg веднъж на фармакокинетиката на adefovir не е проучен.

Ефект на храната върху абсорбцията на лекарството

Ефектът на адефовир не се променя с еднократно приемане на 10 mg HEPSERA заедно с храна (храни с високо съдържание на мазнини с енергийна стойност от около 1000 kcal). HEPSERA може да се приема независимо от приема на храна.

разпределение

Свързването in vitro на адефовир с човешка плазма или с човешки серумни белтъци е 4% при концентрация на адефовир в интервала от 0,1 до 25 mg / ml. Обемът на разпределение в стационарно състояние след интравенозно приложение на лекарството при доза от 1,0 или 3,0 mg / kg / ден е съответно 392 ± 75 ml / kg и 352 ± 9 ml / kg.

Метаболизъм и екскреция

След перорално приложение на адефовир, дипивоксилът бързо се превръща в адефовир. Четиридесет и пет процента от дозата се екскретира в урината като адефовир в рамките на 24 часа след приема на HEPSERA в доза от 10 mg. Екскрецията на адефовир от бъбреците се осъществява с помощта на комбинация от гломерулна филтрация и активна тубулна секреция (вж. Лекарствени взаимодействия).

Специални групи пациенти

Фармакокинетиката на адефовир е сходна при мъжете и при жените.

Данните не са достатъчни, за да се определи влиянието на расата върху фармакокинетиката на адефовир.

Деца и пациенти в старческа възраст

Не са провеждани проучвания на фармакокинетиката при деца и възрастни хора.

Бъбречно увреждане

При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане или при пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване, изискващи хемодиализа, Cmax стойност, площта под "концентрация-време" крива (PPK0-?) И полуживот (t1 / 2) са повишени в сравнение с хора с нормална бъбречна функция. При такива пациенти се препоръчва да се коригира интервалът между дозите на HEPSERA (вж. ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Фармакокинетиката на адефовир при пациенти с различна степен на увреждане на бъбречната функция без хроничен хепатит В е показана в Таблица 1. В това проучване пациентите са получили HEPSERA в доза от 10 mg веднъж дневно.

Таблица 1. Фармакокинетични параметри на адефовир (средно ± стандартно отклонение) при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане.

При четиричасова хемодиализа приблизително 35% от дозата на адефовир се отстранява. Ефектът на перитонеална диализа върху елиминирането на адефовир не е проучен.

Лезия на черния дроб

Фармакокинетиката на адефовир при пациенти с чернодробно увреждане, които не страдат от хроничен хепатит В, е проучена след еднократно приложение на 10 mg HEPSERA. Пациентите с умерено и тежко увреждане на чернодробната функция не показват значителни промени във фармакокинетиката на адефовир в сравнение с пациентите без нарушение на чернодробната функция. Пациентите с нарушена чернодробна функция могат да приемат HEPSERA в обичайната дозировка.

Лекарствени взаимодействия

Adefovir dipivoxyl in vivo бързо се превръща в адефовир. При концентрации много по-висока (над 4000 пъти) в сравнение с тази, наблюдавана в виво, адефовир не инхибира всеки от ензимите CYP450, CYP1A2, V2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Adefovir не е субстрат за тези ензими. Въпреки това, възможността на адефовир да индуцира CYP450 ензими не е проучвана. Въз основа на данни за ин витро експерименти и това, бъбречната път на елиминиране на адефовир, можем да заключим, че ниска вероятност CYP450 медиирани взаимодействия, включващи адефовир като инхибитор или субстрат с други лекарства.

фармакокинетика адефовир е оценена след многократно дестинация Hepsera (10 мг веднъж дневно) в комбинация с ламивудин (100 мг веднъж дневно), триметоприм / сулфаметоксазол (160/800 мг два пъти дневно), ацетаминофен (1000 мг четири пъти ден) и ибупрофен (800 mg три пъти дневно) върху здрави доброволци (n = 18 във всяко проучване).

Адефовир не повлиява фармакокинетиката на ламивудин, триметоприм / сулфаметоксазол, ацетаминофен и ибупрофен.

Фармакокинетиката на адефовир не се променя при едновременно прилагане на HEPSERA с ламивудин, триметоприм / сулфаметоксазол и ацетаминофен. При едновременното приложение на HEPSERA с ибупрофен (800 mg три пъти дневно) се наблюдава увеличение на Cmax на адефовир (33%), PPK (23%) и екскреция в урината. Тези промени най-често се свързват с по-висока бионаличност, когато се приемат перорално, а не с намаляване на бъбречния клирънс на адефовир.

ПОКАЗАНИЯ И ПРИЛОЖЕНИЯ

Hepsera показан за лечение на хроничен HBV при възрастни с активна вирусна репликация и признаци на персистиращо повишение на серумните трансаминази (ALT или AST) или хистологично доказателство за активност на заболяването.

Това показание се основава на хистологични, вирусологични, биохимични и серологични отговори при възрастни пациенти с HBeAg + и HBeAg-хроничен хепатит с компенсирана чернодробна функция при пациенти с клинични признаци на ламивудин-резистентен вирус на хепатит В с компенсирана и декомпенсирана чернодробна функция.

Описание на клиничните изпитвания

HBeAg-позитивен хроничен хепатит В:

Проучване 437 е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано с три паралелни групи проучване, което включва пациенти с HBeAg-позитивен хроничен хепатит В. Настоящото проучване сравнява Hepsera и плацебо. Средната възраст на пациентите е 33 години. 74% от пациентите са мъже, 59% са азиатски, 36% са европейци, а 24% са били лекувани преди това с алфа интерферон. Преди лечение средно общо индекса на хистологична активност (съгласно некро) е 10, средното ниво на HBV ДНК в серума, измерена като се използва полимеразна верижна реакция, е равна 8,36 log10 копия / мл и средните нива на ALT по-голямо от 2.3 пъти горната граница на нормата.

HBeAg-отрицателен (анти-HBe позитивен / HBV ДНК позитивен) хроничен хепатит В:

Проучване 438 е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти, които са били HBeAg-отрицателни и анти-HBe положителни при скрининга. Средната възраст на пациентите е 46 години. 83% са мъже, 66% са европейци, 30% са азиатски, а 41% са били лекувани преди това с а-терферон. Преди лечение средно общо индекса на хистологична активност (съгласно некро) е 10, средното ниво на HBV ДНК в серума, измерена като се използва полимеразна верижна реакция, е равна 7.08 log10 копия / мл и средните нива на ALT по-голямо от 2.3 пъти горната граница на нормата.

Първата крайна точка на ефикасността и в двете проучвания е хистологично подобрение на 48-та седмица. Резултатите от хистологичното изследване са показани в Таблица 2.

Таблица 2. Хистологичен отговор на седмица 48 *

* Всички пациенти, включени в проучването (пациенти, които са получили поне една доза от изследваното лекарство), с първоначална биопсия за оценка.

** Хистологичното подобрение се определя като намаление? 2 точки от некротично-възпалителната оценка на Knodell без влошаване на оценката на фиброзата от Knodell.

Таблица 3 илюстрира промени в оценката на Ishak fibrosis при лекувани пациенти.

Таблица 3. Промени в оценката на фиброзата от Ishak на 48-та седмица

* Промяна с 1 или повече точки върху Ishak фиброзна скала.

На 48-та седмица се наблюдава подобрение на средната серумна концентрация на HBV ДНК (Log10 копия / mL), нормализиране на сероконверсията на ALT и HBeAg в сравнение с плацебо при пациенти, получаващи HEPSERA (Таблица 4).

Таблица 4. Промени в серумното съдържание на HBV ДНК, нормализиране на ALT и сероконверсия на HBeAg на 48-та седмица.

* пациентите с HBeAG-негативен хепатит не могат да имат HBeAG сероконверсия.

В проучвания 437 и 438, при продължаване на лечението с HEPSERA до 72 седмици, концентрацията на серумна ДНК на HBV продължава да намалява. Увеличаване на дела на пациентите с нормализиране на ALT е отбелязано и в проучване 437. Ефектът от продължителното лечение с HEPSERA върху сероконверсията не е известен.

Пациенти преди и след чернодробна трансплантация

Освен това се проведе отворено проучване (проучване 435) 324 пациенти с хроничен хепатит В и с клинични признаци на резистентен на ламивудин хепатит В преди (п = 128) и след (п = 196) чернодробна трансплантация. Пациентите преди и след чернодробна трансплантация средната стойност на ДНК HBV, определена чрез PCR е 7,4 и 8,2 log10 копия / мл и средната изходна нивото на ALT е 1.8 и 2.1 пъти над горната граница на нормата, съответно,, Резултатите от това изследване са показани в Таблица 5. Лечение с Hepsera доведе до подобно намаление на серумния ДНК HBV, независимо от естеството на мутации резистентен на ламивудин HBV ДНК полимераза преди лечението. Клиничното значение на тези открития и връзката им с хистологичното подобрение не са известни.

Таблица 5. Ефикасност при пациенти преди и след чернодробна трансплантация на 48-та седмица от лечението

* Данни за 24 седмици

** по отношение на пациенти, които са се отклонили от нормата преди лечението.

Клинични признаци на резистентност към ламивудин

В текущо изследване на 461 (двойно-сляпо, активно-контролирано проучване при 59 пациенти с хроничен хепатит В вирус с клинични доказателства за резистентност към ламивудин), пациентите са рандомизирани или монотерапия дестинация Hepsera или Hepsera ламивудин в комбинация с 100 мг или монотерапия ламивудин. На седмица 16 намаляване на серумния ДНК HBV (средна стойност ± стандартно отклонение), измерена чрез PCR беше 3.11 ± 0.94 log10 копия / мл за пациенти, приемащи Hepsera и 2,95 ± 0,64 log10 копия / мл за пациентите, които са получавали HEPSERA в комбинация с ламивудин. При пациентите, получаващи само ламивудин, средното намаление на HBV ДНК в серума е 0.00 ± 0.28 log10 копия / ml. Клиничната значимост на регистрираните промени в нивото на серумната HBV ДНК все още не е установена.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

HEPSERA е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към някоя от съставките на лекарството.

МЕРКИ

Изключване на хепатита след преустановяване на лечението

Има съобщения за случаи на тежко обостряне на хепатита при пациенти, които са прекратили приема на лекарства за лечение на хепатит В, включително и след спиране на употребата на HEPSERA. След преустановяване на лечението с HEPSERA, чернодробната функция трябва периодично да се проверява. В някои случаи може да бъде оправдано възобновяването на лечението с анти-хепатитни лекарства.

В клиничните проучвания на HEPSERA е наблюдавано екзацербация на хепатита (повишение на ALT до ниво, превишаващо горната граница на нормата с коефициент 10 или дори по-високо) при приблизително 25% от пациентите след завършване на HEPSERA. В повечето случаи, екзацербацията се развива през първите 12 седмици след преустановяване на лечението. Възможни са екзацербации на хепатита главно в случаите, когато не е имало HBeAg сероконверсия и се проявява под формата на повишено серумно ниво на ALT в комбинация с възобновяване на вирусната репликация. При HBeAg-положителни и HBeAg-негативни проучвания, включващи пациенти с компенсирана чернодробна функция, екзацербациите не се съпровождат главно от декомпенсация на чернодробната функция. При пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза, обаче, рискът от чернодробна декомпенсация може да се увеличи. Въпреки че в повечето случаи екзацербацията на хепатита не изисква лечение или е била разрешена след възобновяване на лечението, има съобщения за тежки екзацербации на хепатит, включително фатални. По тази причина пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани след преустановяване на лечението.

нефротоксичност

Нефротоксичността, проявява постепенно увеличаване на креатинин и намаляване на серумния фосфор е ограничаващ фактор за използването на адефовир дипивоксил в значително по-високи дози от HIV-инфектирани пациенти (60 и 120 мг на ден) и при пациенти с хроничен хепатит С (30 мг дневно ). При продължително приложение на HEPSERA (10 mg веднъж дневно) може да се прояви нефротоксичният ефект на лекарството. По принцип при пациенти с адекватна бъбречна функция рискът от нефротоксично действие е нисък. Въпреки това, рискът от нефротоксичност се увеличава при пациенти с увредена бъбречна функция и при пациенти едновременно като други нефротоксични лекарства като циклоспорин, такролимус, аминогликозиди, ванкомицин и нестероидни противовъзпалителни средства (вж. НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ).

Необходимо е да се проследява бъбречната функция при всички пациенти, приемащи HEPSERA, особено внимателно да се наблюдават пациенти с бъбречна недостатъчност в миналото и при пациенти с повишен риск от увреждане на бъбречната функция. Пациентите с признаци на бъбречна недостатъчност, които се появяват преди началото на лечението или са се появили по време на прилагането на лекарството, може да се наложи да коригират дозата (вж. МЕТОД НА ИЗПОЛЗВАНЕ И ДОЗИ). Преди да анулирате HEPSERA при пациент с напреднала нефротоксичност, внимателно преценявайте риска и ползата от лечението с HEPSERA.

Стабилност на вируса на човешката имунна недостатъчност

Преди да започнете лечение с HEPSERA, всички пациенти трябва да бъдат помолени да направят тест за HIV антитела. Използването на лекарства за лечение на хепатит В, притежаващи антивирусна активност срещу HIV (отнася се за такива препарати и Hepsera), при пациенти с недиагностицирани или нетретирани HIV инфекция може да доведе до развитие на лекарствена резистентност на човешкия имунодефицитен вирус. Hepsera активност срещу подтискане на HIV РНК при пациенти не е потвърдена, обаче, са ограничени данни за употребата на Hepsera за лечение на пациенти с хроничен хепатит В ко-инфектирани с HIV.

Лактатна ацидоза / тежка хепатомегалия със стеатоза

Има съобщени случаи на лактатна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза, включително фатален, с използване на самостоятелно или в комбинация с антиретровирусни нуклеозидни аналози.
В повечето случаи тези усложнения са се развили при жените. Рисковите фактори могат да бъдат с наднормено тегло и продължително излагане на нуклеозиди. Особено внимание трябва да се обърне на приписването на нуклеозидни аналози на пациенти, които имат рискови фактори за развитие на чернодробно увреждане. Има обаче съобщения за развитието на горепосочените усложнения при пациенти, които нямат известни рискови фактори за увреждане на черния дроб. лечение Hepsera трябва временно да се преустанови, ако пациентът развие клинични или лабораторни данни, предполагащи млечна ацидоза или изразена хепатотоксичност, които могат да включват хепатомегалия и стеатоза, дори при липса на маркираните трансаминази.

МЕРКИ

Лекарствени взаимодействия

Тъй адефовир отделя чрез бъбреците, едновременното приложение на Hepsera и лекарства, които намаляват бъбречната функция или се конкурира с Hepsera време тубулна секреция може да доведе до повишени концентрации на адефовир и / или посочените по-горе лекарства в кръвния серум.

Освен ламивудин, триметоприм / сулфаметоксазол и ацетаминофен, няма данни за резултатите от едновременното приложение Hepsera и лекарства, които се екскретират през бъбреците, или други лекарства, които засягат бъбречната функция (вж. КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ).

Необходимо е внимателно да се проследяват възможните признаци на нежелани реакции при едновременно приложение на HEPSERA и лекарства, които се екскретират чрез бъбреците или други лекарства, които повлияват бъбречната функция.

Приемът на ибупрофен 800 mg три пъти дневно увеличава ефекта на адефовир с приблизително 23%. Клиничното значение на това подобрение на действието на адефовир не е известно (вж. КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ).

Adefovir не предизвиква инхибиране на цитохром CYP450 ензими, но няма доказателства, че adefovir може да индуцира CYP450 ензими.

Няма данни за ефекта на адефовир върху концентрациите на циклоспорин и такролимус.

Продължителност на лечението.

Не е известна оптималната продължителност на лечението с HEPSERA, както и връзката между отговора на терапията и дългосрочните резултати (включително развитието на хепатоцелуларен карцином или декомпенсирана чернодробна цироза).

Токсикологични изследвания при животни

Тръбна нефропатия, която се характеризира с присъствието на хистологични промени и / или повишена кръвна урея и креатинин концентрация в кръвния серум е първата проява на токсичност при по-високите дози на адефовир дипивоксил в тестове с животни. Нефротоксичността се отбелязва при животни при системна експозиция на лекарството, приблизително 3-10 пъти по-голям от ефекта на лекарството при хора с препоръчваната терапевтична доза от 10 mg на ден.

Онкогенност, мутагенност, нарушена плодовитост

Проведени са проучвания на канцерогенните ефекти на адефовир при мишки и плъхове. Проучване лекарство при мишки в дози от 1, 3 и 10 мг / кг / ден не показват увеличение, свързано с лечението на туморната честота при 10 мг / кг / ден (системна експозиция е 10 пъти по-голяма, отколкото при хора в терапевтична доза от 10 mg / ден). Проучванията при плъхове в доза от 0,5, 1,5 или 5 mg / kg / ден не показват повишаване на честотата на тумора, свързан с приложението на лекарството. Ефектът на лекарството върху плъхове при най-високата доза е четири пъти по-висок от ефекта на терапевтичната доза на лекарството на човек. Адефовир дипивоксил е мутагенен в миши лимфомни клетки при ин витро изследване (с и без метаболитно активиране това). Адефoвир е довел хромозомни аберации в ин витро изследване, човешки периферни кръвни лимфоцити без метаболитно активиране. Адефовир не показва кластогенни свойства в микронуклеарни in vivo проучвания при мишки при дози до 2000 mg / kg. Ames тест бактериална обратна мутация използване S. Typhimurium и Е. Coli с и без метаболитно активиране Тя не е мутагенен адефовир. Възпроизводителната изследвания за токсичност адефовир действие не дава данни за увреждане на фертилитета при женски и мъжки плъхове в дози до 30 мг / кг / ден (системна експозиция 19 пъти по-висока от тази на лекарството при хора в терапевтична доза).

бременност

Това лекарство принадлежи към категория C:

Изследванията на репродуктивната функция дипивоксил навътре с адефовир не показват ембриотоксичен и тератогенен ефект при плъхове в дози до 35 мг / кг / ден (системна експозиция приблизително 23 пъти по-висока от тази на лекарството при хора в терапевтична доза от 10 мг / ден), и при зайци в доза от 20 mg / kg / ден (системната експозиция е 40 пъти по-висока от тази при хора).

Когато се прилагат интравенозно, адефовир бременни плъхове в дози, свързани със значителен токсичен ефект върху майката (20 мг / кг / ден, на системна експозиция до 38 пъти по-силен от човек) ембриотоксично и повишена честота на фетални малформации (аназарка, хипоплазия очната ябълка, пъпната херния и усукана опашка). Когато се прилагат интравенозно, адефовир бременни плъхове в доза от 2.5 мг / кг / ден (системна експозиция е 12 пъти по-голяма, отколкото при хора) не са наблюдавани нежелани ефекти върху развитието на плода.

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания на ефекта на лекарството върху бременни жени. Тъй като изследванията върху репродуктивната функция на животните не винаги позволяват предсказване на ефекта на лекарството върху човек, HEPSERA трябва да се използва по време на бременност само в случай на спешност след задълбочено обсъждане на възможните рискове и ползи от неговата употреба.

Регистър на резултатите от бременността

За да се наблюдават резултатите от бременността при жени, които са приемали HEPSERA по време на бременност, е създаден регистър на резултатите от бременността. Служителите на здравни заведения се приканват да регистрират пациенти, като се обаждат на 1-800-258-4263.

Не са провеждани проучвания с бременни жени, няма данни за ефекта на HEPSERA върху предаването на вируса на хепатит B от майка на дете. Следователно е необходимо да се извърши подходяща имунизация на детето, за да се предотврати инфекцията с вируса на хепатит В в новородения период.

кърмене

Не е известно дали adefovir прониква в женско мляко. Необходимо е да се инструктират майките да прекратят кърменето, ако приемат HEPSERA.

Употреба при деца

Безопасността и ефективността на HEPSERA при деца не са проучени.

Приложение при пациенти в старческа възраст

В клинични проучвания HEPSERA не е участвала в достатъчен брой хора над 65-годишна възраст, така че не може да се установи дали отговорът на по-възрастните пациенти на лекарството се различава от този на по-младите пациенти. По принцип трябва да се внимава при назначаването на HEPSERA при по-възрастни хора, тъй като те са по-склонни да имат увредена бъбречна или сърдечна функция поради съпътстващи заболявания или други лекарства.

НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ

Оценката на нежеланите реакции се основава на две проучвания (437 и 438), в който 522 пациенти с хроничен хепатит Б. Пациентите получават двойно-сляпо Hepsera лечение (п = 294) или плацебо (п = 228) в продължение на 48 седмици. При продължително лечение през втория 48-седмичен период 492 пациенти са лекувани до 109 седмици, като средната продължителност на лечението е 49 седмици.

С изключение на специфичните нежелани реакции, описани в раздел МЕРКИ, всички клинични нежелани реакции, свързани с лечението, съобщени при 3% или повече от пациентите, получаващи HEPSERA (в сравнение с плацебо), са представени в Таблица 6.

Таблица 7 обобщава отклоненията в лабораторните показатели от степен 3 и 4, установени на фона на лечението с HEPSERA в сравнение с плацебо.

адефовир

Систематично име (IUPAC): <[2 - (6-амино -9Н- пурин-9- ил) этокси] метил>фосфонова киселина
Правен статус: налице само по рецепта
Приложение: устно
Бионаличност: 59%
Полуживот: 7,5 часа
Формула: C8Н12N5О4P
В кея. тегло: 273,186 g / mol

Адефовир - е лекарство рецепта използва за лечение на (хронична) инфекция с HBV адефовир преди наречен бис-POM РМЕА, с търговско наименование Preveon и Hepsera. Адефовир е орално приложен нуклеотид, инхибитор на обратната транскриптаза (NtRTI). Лекарството може да бъде произведено като пролекарствена форма на Pivoksila, Adefovir dipivoxyl.

Приложение на Adefovir

Лекарството се използва за лечение на хепатит В и вирус на херпес симплекс. Адефовир не е ефективен при лечението на ХИВ.

история

Адефовир е изобретен в Института по органична химия и биохимия на Академията на науките на Чехия Антонин Светая на, както и с търговска марка е разработена Preveon Gilead Sciences за лечение на ХИВ. Въпреки това, през ноември 1999 г. експертна група посъветва Американската агенция по лекарствата да откаже одобрението на лекарството поради опасения относно тежестта и честотата на бъбречната токсичност при доза от 60 или 120 mg. Администрацията по храните и лекарствата (FDA) последва съвета, като отказа одобрение от Adefovir за лечение на ХИВ. През декември 1999 г. Gilead Sciences преустанови разработката на лекарството за лечение на HIV инфекцията, но продължи да развива лекарство за лечение на хепатит В (HBV), което е ефективно при много по-ниска доза от 10 mg. На 20 септември 2002 година наркотикът е одобрен от FDA за употреба при лечението на хепатит В, а Adefovir сега се продава под тази индикация под марката Hepsera. Adefovir стана официалното средство за лечение на вируса на хепатит B в Съединените щати през септември 2002 г. и в Европейския съюз през март 2003 г.

Механизмът на действие на Adefovir

Адефовир блокира обратната транскриптаза - ензим, който играе решаваща роля в възпроизвеждането на вируса на хепатит В в организма. Лекарството е одобрено за лечение на хроничен HBV при възрастни с активна вирусна репликация и други характеристики на продължително повишаване на серумните аминотрансферази (предимно аланин аминотрансфераза) хистологични или наличието на заболяване. Основното предимство на ламивудин Адефовир (първи нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза, одобрен за лечение на хепатит В) се състои във факта, че съпротивлението за генериране на вируса към лекарството изисква много повече време. Адефовир дипивоксил съдържа две пивалоилоксиметилни единици и е предлекарствена форма на Adefovir.

наличност:

Адефовир е нуклеозиден аналог на аденин, регистриран в САЩ за лечение на хроничен хепатит. Наркотикът се освобождава по рецепта.

Подкрепете нашия проект - обръщайте внимание на нашите спонсори:

Антивирусни лекарства за лечение на хепатит В

Понастоящем други лекарства с директна антивирусна активност се използват за лечение на хепатит В, в допълнение към интерферона. Критерият за успешно лечение е изчезването на ДНК от кръвния серум, нормализиране на чернодробната ензимна активност (ALAT и ASAT).

Алфа-интерферон

Алфа-интерферонът е най-широко проучен, защото се използва за лечение на хроничен хепатит В повече от 20 години. Алфа-интерферонът има имуностимулиращ и антивирусен ефект. Въз основа на многобройни проучвания са предложени оптимални режими на лечение за интерферон: 5 милиона ежедневно (най-често използвани в Европа) или 10 милиона единици 3 пъти седмично (по-често използвани в САЩ) в продължение на 4-6 месеца.

В резултат на това големи проучвания, проведени в САЩ и Западна Европа, беше установено, че това лечение дава възможност за постигане на положителни резултати (подобряване на здравето, функционалната активност на черния дроб), които се съхраняват в в 95-100% от пациентите в рамките на 5-10 години. Това значително намалява риска от развитие на цироза и хепатоцелуларен карцином. Въпреки това, лечението с алфа интерферон често е придружено от многобройни странични ефекти. Най-сериозните от тях са увреждане на щитовидната жлеза и тежка депресия, която изисква изтегляне на лекарството. В други случаи (с намаляване на апетита, загуба на тегло, загуба на коса и т.н.) обикновено е достатъчно временно да се намали единичната доза от лекарството или да се промени честотата на приема му (например всеки ден).

ламивудин

През последните години синтетични аналози на нуклеозиди, фрагменти от нуклеинови киселини, привличат много внимание. Това е, на първо място, ламивудин, който прониква в клетката и активно потиска възпроизводството на вируса. Предимствата на лекарството - относително ниска цена в сравнение с интерферона, лекота на употреба, отсъствие на сериозни странични ефекти и добра поносимост към лечението. Според някои проучвания се наблюдава стабилен отговор (нормализиране на аминотрансферазната активност) при 12-месечен курс на лечение с ламивудин при 17-21% от пациентите. При увеличаване на продължителността на лечението на 2 и 3 години този показател се увеличава съответно до 27-35%.

Ламивудин, заедно с интерферон алфа, е предпочитано лекарство при лечение на хроничен хепатит В и се използва в доза от 100 mg дневно. В хода на лечението с ламивудин при мъже и пациенти с наднормено тегло се появяват нови щамове на вируса на хепатит В в редица случаи, които придобиват резистентност към това лекарство и причиняват обостряне на заболяването.

адефовир

Адефовир (Hepsera) е нуклеозиден аналог на аденин, регистриран в САЩ за лечение на хроничен хепатит през септември 2002 г. Adefovir е активен срещу вируса на хепатит B, устойчив на ламивудин. Това лекарство в доза от 10 mg / ден се препоръчва да се използва най-малко една година. Адефовир се понася добре от пациентите, въпреки че високите дози (30 mg / ден) могат да причинят увреждане на бъбречната функция.

тенофовир

Tenofovir има механизъм на действие подобен на адефовир. Той е регистриран в Европа и САЩ за лечение на HIV инфекция.

Комбинирано лечение

За да се подобри ефективността на лечението през последните години, лекарите са използвали 2 и дори 3 антивирусни лекарства. Основата за тяхното съвместно използване е различен механизъм на антивирусно действие върху патогена. Комбинирано лечение е далеч от най-обещаващите в хроничен хепатит В. Понастоящем клинични проучвания се извършват с комбинация от пегилиран ламивудин форма на интерферон алфа.

Продължителното лечение с антивирусни лекарства обаче причинява странични ефекти при деца в повече от 90% от случаите. Това диктува нуждата от търсене на ниско токсични лекарства, които намаляват натоварването с наркотици върху "страданието"? чернодробни клетки - хепатоцити. Неотдавнашните проучвания позволиха да се установи, че включването в цялостното лечение на хроничен хепатит В при деца като помощни лекарства като wobenzym повишава ефективността на лечението.

Трябва да се отбележи, че лечението на различни клинични форми на хроничен хепатит В изисква от лекаря да развие индивидуален режим на лечение за всеки пациент.

адефовир

съдържание

Латино име [редактиране]

Фармакологична група [редактиране]

Характеристики на веществото [редактиране]

Adefovir е ацикличен аналог на нуклеотиди, активни срещу човешкия вирус на хепатит В (HBV).

9- [2- [бис [(пивалоилокси) метокси] фосфинил] метокси] етил] аденин. Молекулна формула С20Н32N8P. Молекулно тегло 501.48.

Фармакология [редактиране]

Адефовир е ацикличен аналог на аденозин монофосфат. Адефовир се фосфорилира чрез действието на клетъчните кинази в активния метаболит, адефовир дифосфат. Адефовир дифосфат инхибира ДНК полимераза на вируса на хепатит В (обратна транскриптаза), се конкурират с дезоксиаденозин трифосфат естествения субстрат и чрез причиняване на прекъсване на ДНК веригата след включването му във вирусната ДНК.

Константата на инхибиране (Ki) на ДНК полимеразата на вируса на хепатит В за адефовир дифосфат е 0.1 mmol. Адефовир дифосфатът е слаб инхибитор на човешките ДНК полимерази α и γ с Ki стойности съответно 1.18 mmol и 0.97 mmol.

Adefovir dipivoxyl е цезарово прекурсор на активната част на adefovir. Въз основа на данни от напречното сечение е установено, че бионаличността на адефовир е приблизително 59% при единична доза на перорален адефовир 10 mg.

След еднократно приемане на 10 mg адефовир при пациенти с хроничен хепатит В (n = 14), пиковата концентрация на адефовир в плазмата (Cмакс) е 18,4 ± 6,26 ng / ml (средно ± стандартно отклонение), времето за достигане на пиковата концентрация варира от 0,58 до 4,00 часа (медиана = 1,75 часа) след приемането на лекарството. Районът под кривата плазмена концентрация-време (AUC0-∞) за адефовир е 220 ± 70.0 ng * h / ml. Концентрацията на адефовир в плазмата се понижава дву-експоненциално, крайният полуживот е 7,48 ± 1,65 часа.

Фармакокинетиката на адефовир при индивиди с нормална бъбречна функция не се променя, когато се получава 10 мг адефовир веднъж дневно в продължение на 7 дни. Ефект на продължителна употреба на адефовир дневна доза от 10 мг доза върху фармакокинетиката на адефовир не е изследвана.

адефовир не променя с еднократна доза от 10 мг адефовир заедно с храна (богата на мазнини, енергийното съдържание на около 1000 ккал). Адефовир може да се приема независимо от приема на храна.

In vitro свързването на adefovir с кръвните протеини ≤ 4% при концентрация на адефовир от 0,1 до 25 mg / ml. Обемът на разпределение при равновесна концентрация след интравенозно приложение на adefovir при доза от 1,0 или 3,0 mg / kg / ден е съответно 392 ± 75 ml / kg и 352 ± 9 ml / kg.

Метаболизъм и екскреция

След перорално приложение на адефовир, дипивоксилът бързо се превръща в адефовир. 45% от дозата се екскретира в урината под формата на адефовир в продължение на 24 часа след приемане на adefovir в доза от 10 mg. Екскрецията на адефовир от бъбреците се извършва с помощта на комбинация от гломерулна филтрация и активна тубулна секреция.

Приложение [редактиране]

Адефовир е показан за лечение на хроничен HBV при възрастни с активна вирусна репликация и признаци на персистиращо повишение на серумните трансаминази (ALT или AST) или хистологично доказателство за активност на заболяването.

Adefovir: Противопоказания [позоваване]

Адефовир е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към някоя от съставките на лекарството.

Приложение по време на бременност и кърмене [редактиране]

Изследванията на репродуктивната функция дипивоксил навътре с адефовир не показват ембриотоксичен и тератогенен ефект при плъхове в дози до 35 мг / кг / ден (системна експозиция приблизително 23 пъти по-висока от тази на лекарството при хора в терапевтична доза от 10 мг / ден), и при зайци в доза от 20 mg / kg / ден (системната експозиция е 40 пъти по-висока от тази при хора).

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания на ефектите на адефовир върху бременни жени. Понеже проучванията върху репродукцията при животни не винаги предсказуем обратна връзка на наркотици на човек, по време на бременност трябва да се използва с адефовир, само когато е абсолютно необходимо, след внимателна преценка на рисковете и ползите от използването му.

Не е известно дали adefovir прониква в женско мляко. Необходимо е да се инструктират майките за спиране на кърменето, ако приемат адефовир. Безопасността и ефикасността на адефовир при деца не е проучена.

Adefovir: Странични ефекти [редактиране]

Нежеланите реакции до получаване адефовир идентифицирани в плацебо-контролирани и отворени проучвания включват следното: астения, главоболие, болки в корема, диария, гадене, диспепсия, метеоризъм, повишаване на креатинина, и хипофосфатемия.

Взаимодействие [редактиране]

Тъй адефовир отделя чрез бъбреците, едновременното приложение на адефовир и лекарства, които намаляват бъбречната функция или се конкурира с адефовир тубулна секреция може да доведе до повишени концентрации на адефовир и / или споменатите по-горе лекарства в кръвния серум.

С изключение на ламивудин, триметоприм / сулфаметоксазол и парацетамол, няма данни за резултатите от едновременното приложение на адефовир и лекарства, които се екскретират през бъбреците, или други лекарства, които влияят на бъбречната функция. Трябва да бъдат наблюдавани внимателно за признаци на нежелани реакции, докато адефовир и лекарства, които се отделя през бъбреците, или други лекарства, които повлияват бъбречната функция.

Приемът на ибупрофен 800 mg три пъти дневно увеличава ефекта на адефовир с приблизително 23%. Клиничното значение на това усилване на адефовир не е известно.

Adefovir не предизвиква инхибиране на цитохром CYP450 ензими, но няма доказателства, че adefovir може да индуцира CYP450 ензими.

Няма данни за ефекта на адефовир върху концентрациите на циклоспорин и такролимус.

Adefovir: Дози и администрация [редактиране]

При пациенти с хроничен хепатит В и консервирана бъбречна функция се препоръчва еднократно да се предписва adefovir в доза от 10 mg на ден.

Адефовир трябва да се приема перорално, независимо от приема на храна. Оптималната продължителност на лечението не е известна.

Предпазни мерки [редактиране]

Изключване на хепатита след преустановяване на лечението

Има съобщения за случаи на тежко обостряне на хепатита при пациенти, които са престанали да приемат лекарства за лечение на хепатит В, включително и след спиране на адефовир. След преустановяване на лечението с адефовир, чернодробната функция трябва периодично да се проверява. В някои случаи може да бъде оправдано възобновяването на лечението с анти-хепатитни лекарства.

В клинични проучвания, адефовир обостряне хепатит (ALT доведат до ниво над горната граница на нормата до 10 пъти, или дори по-високи) посочи приблизително 25% от пациентите след допускане адефовир. В повечето случаи, екзацербацията се развива през първите 12 седмици след преустановяване на лечението. Възможни са екзацербации на хепатита главно в случаите, когато не е имало HBeAg сероконверсия и се проявява под формата на повишено серумно ниво на ALT в комбинация с възобновяване на вирусната репликация. При HBeAg-положителни и HBeAg-негативни проучвания, включващи пациенти с компенсирана чернодробна функция, екзацербациите не се съпровождат главно от декомпенсация на чернодробната функция. При пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза, обаче, рискът от чернодробна декомпенсация може да се увеличи. Въпреки че в повечето случаи екзацербацията на хепатита не изисква лечение или е била разрешена след възобновяване на лечението, има съобщения за тежки екзацербации на хепатит, включително фатални. По тази причина пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани след преустановяване на лечението.

Нефротоксичността, проявява постепенно увеличаване на креатинин и намаляване на серумния фосфор е ограничаващ фактор за използването на адефовир дипивоксил в значително по-високи дози от HIV-инфектирани пациенти (60 и 120 мг на ден) и при пациенти с хроничен хепатит С (30 мг дневно ). С дългосрочен адефовир (10 mg веднъж дневно) може да се прояви нефротоксичният ефект на лекарството. По принцип при пациенти с адекватна бъбречна функция рискът от нефротоксично действие е нисък. Въпреки това, рискът от нефротоксичност се увеличава при пациенти с увредена бъбречна функция и при пациенти, приемащи съпътстващи нефротоксични агенти, такива като циклоспорин, такролимус, аминогликозиди, ванкомицин и нестероидни противовъзпалителни средства.

Необходимо е да се следи бъбречната функция при всички пациенти, получаващи лечение с адефовир, е необходимо особено внимание да се наблюдава при пациенти с бъбречни заболявания и история на пациенти с повишен риск от бъбречно увреждане. Пациентите с признаци на бъбречна недостатъчност, които се намират преди началото на лечението или са се появили по време на прилагането на лекарството, може да наложат корекция на дозата. Преди да спрете приема на адефовир при пациенти с напреднала бъбречна токсичност по време на лечението, Вие трябва внимателно да преценят рисковете и ползите от лечението с адефовир.

Преди да започнете лечение с адефовир, всички пациенти трябва да бъдат помолени да направят тест за HIV антитела. Използването на лекарства за лечение на хепатит В, притежаващи антивирусна активност срещу HIV (отнася се за такива препарати и адефовир), пациенти с недиагностицирани или нетретирани HIV инфекция може да доведе до развитие на лекарствена резистентност на човешкия имунодефицитен вирус. Активност срещу адефовир пациенти подтискане на HIV РНК не беше потвърдено, обаче, са ограничени данни за употребата на адефовир за лечение на пациенти с хроничен хепатит В ко-инфектирани с HIV.

Лактатна ацидоза / тежка хепатомегалия със стеатоза

Има съобщени случаи на лактатна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза, включително фатален, с използване на самостоятелно или в комбинация с антиретровирусни нуклеозидни аналози.

В повечето случаи тези усложнения са се развили при жените. Рисковите фактори могат да бъдат с наднормено тегло и продължително излагане на нуклеозиди. Особено внимание трябва да се обърне на приписването на нуклеозидни аналози на пациенти, които имат рискови фактори за развитие на чернодробно увреждане. Има обаче съобщения за развитието на горепосочените усложнения при пациенти, които нямат известни рискови фактори за увреждане на черния дроб. лечение с адефовир трябва временно да се преустанови, ако пациентът развие клинични или лабораторни данни, предполагащи млечна ацидоза или изразена хепатотоксичност, които могат да включват хепатомегалия и стеатоза, дори при липса на маркираните трансаминази.

Приложение при пациенти в старческа възраст

В клинични проучвания, адефовир не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реакцията на по-възрастните пациенти е различно от отговора на лекарството при по-млади пациенти. По принцип трябва да се внимава при определянето на адефовир при по-възрастни хора, тъй като те са по-склонни да имат увредена бъбречна или сърдечна функция поради съпътстващи заболявания или други медикаменти.

Адаптиране на дозата при бъбречна дисфункция

Оценка на фармакокинетиката на адефовир не се извършва при пациенти с креатининов клирънс под 10 мл / мин, хемодиализа, поради тази причина, не препоръка на дозата на лекарството при тези пациенти.

Условия за съхранение [редактиране]

Съхранявайте в оригиналната опаковка при температура 25 ° C, позволявайте колебания в температурата от 15 до 30 ° C.

Търговски имена [редактиране]

Hepsera: таблетки 10 mg; Gilead Sciences, Inc.


Предишна Статия

Хроничен хепатит С

Следваща Статия

Правен статус на пациента

Статии Хепатит