телапревир

Share Tweet Pin it

Описанието е актуално 13/11/2015

  • Латино име: Telaprevir
  • ATX код: J05AE11
  • Химична формула: C36Н53N7О6
  • CAS код: 402957-28-2

Химични свойства

Telaprevir е антивирусен агент, инхибитор NS3-4A протеази причиняващ агент хепатит С. Веществото се произвежда в филмирани таблетки и се използва в комбинация с други лекарства.

Фармакологично действие

антивирусен.

Фармакодинамика и фармакокинетика

За нормална репликация на вируса на хепатит С е необходимо серин NS3-4A протеаза. Това вещество инхибира протеазата, като по този начин предотвратява умножаването на вируса.

Доказано е, че по-дивите щамове на вируса понякога имат съпротива срещу действието на лекарството. Кръстосана резистентност се притежава от това съединение и представители на класа протеазни инхибитори в системата репликон на HCV. Въпреки това, няма данни за повторно лечение при пациенти без имунен отговор към Telaprevir.

Фармакокинетичните параметри на лекарството са изследвани при пациенти с хепатит С и здрави доброволци. Лекарството се прилага в стандартна доза от 2250 mg на ден в продължение на 3 месеца в комбинация с рибавирин и пегинтерферон алфа или отделно от лекарствата. В случай на монотерапия, плазмената концентрация на лекарството е по-ниска, отколкото при сложно лечение.

След като таблетката навлезе в храносмилателния тракт, активният ингредиент се абсорбира в тънките черва. Максималната концентрация се наблюдава след 4-5 часа. Проучванията извън живия организъм отделно върху човешки клетки показват, че телапревир е субстрат Р-гликопротеин.

Трябва да се отбележи, че когато се приема лекарството заедно с мастна храна с високо съдържание на мазнини, неговата плазмена концентрация се увеличава с 20%. Също така, когато приемате лекарства на празен стомах, AUC намалява с почти 73%.

Веществото се свързва с кръвните плазмени протеини с 60-75% (албумин, гликопротеин). Метаболизмът в черния дроб е доста ефективен. В тялото това съединение се подлага на реакции хидролиза, окисляване и възстановяване на. Метаболитите могат да се открият в кръвната плазма, изпражненията и урината. Основните метаболити на лекарството са R-диастереомер на телапревир (по-малко активен), пиразинова киселина, алфа ketoamidny неактивен метаболит.

Това химическо съединение действа като a инхибитор на изоензима CYP3A4. Невъзможно е напълно да се изключи възможното индуциране на други метаболитни ензими. В хода на лабораторните изследвания е доказано, че лекарството не инхибира алкохол дехидрогеназа, UGT1A9 или UGT2B7. Лекарството се екскретира основно с изпражнения, издишване на въздух и урина.

Не са провеждани проучвания за ефикасността и безопасността на употребата на лекарството при лица на възраст под 18 години и над 65 години. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност максималната концентрация в кръвта е с 10% по-висока, отколкото при здрави хора. Променена също така е отбелязана фармакокинетични параметри при лица, страдащи от чернодробни заболявания с различна тежест.

В зависимост от пола или расата на пациента, корекцията на дозата не се извършва.

Индикации за употреба

Веществото е предписано като част от цялостно лечение:

  • в хроничен хепатит С на генотип 1, придружен от чернодробно заболяване (цироза) в комбинация срибавирин и пегинтерферон алфа, ако антивирусната терапия не е проведена преди това;
  • пациенти с хепатит C, които са лекувани интерферон алфа (монотерапия или комбинация с рибавирин), включително тези, които имат рецидив, липса на ефект или непълна реакция при лечението.

Противопоказания

Лекарството не се използва:

  • в комбинация с лекарства, чийто метаболизъм зависи от това изоензим CYP3A, антиаритмични лекарства 3, 1Аили 1C класове (с изключение на лидокаин);
  • при алергии върху активното вещество;
  • при деца под 18-годишна възраст и пациенти в старческа възраст над 65-годишна възраст.

Странични ефекти

Повече от 5% от пациентите, лекувани с лекарството, са наблюдавани: сърбеж, диария, обрив по кожата, анемия (тежки - 2-3%), лимфопения, гадене и повръщане, тромбоцитопения.

Също така могат да възникнат нежелани реакции, дължащи се на едновременна употреба интерферон и рибавирин.

По време на лечението често са били:

  • гъбични лезии на устната кухина, хипотиреоидизъм, припадане, слабост, изкривяване на усещането за вкус;
  • пукнатини и кървене от ануса, аноректален сърбеж (симптоми на лека или умерена тежест);
  • оток на лицето, екзема, алергични обриви;
  • хиперурикемия, хипербилирубинемия, хиперкалиемия;
  • ниско хемоглобин и количество левкоцити;
  • увеличаване LDL, холестерол, креатинин в кръвта.

По време на постмаркетингови проучвания с неизвестна честота се развиват следните: токсична епидермална некролиза, урацилова нефропатия, мултиформен еритема ексудативен, прената азотемия.

Telaprevir, Инструкции за употреба (метод и дозировка)

Лекарството трябва да се лекува от опитен лекар, който ще предпише подходящ режим на лечение и дозировка.

Лекарството под формата на таблетки се приема навътре с 0,75 грама (2 таблетки при 0,375 г) 3 пъти на ден на редовни интервали (на всеки 8 часа). Има и режим на лечение, при който се приемат три таблетки (1.125 грама) два пъти дневно по време на хранене. Препоръчваната дневна доза е 2 грама 250 мг телапревир на ден (6 таблетки от 375 мг).

Таблетката не може да бъде разделена, раздробена или сдъвкана. Най-ефективно е да приемате лекарства, докато приемате висококалорични храни с високо съдържание на мазнини.

Препоръчва се употребата на лекарството като част от комплексно лечение в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин. Допълнителните лекарства трябва да се приемат още поне 12 седмици след края на лечението с Telaprevir.

Продължителността на лечението зависи от лабораторните параметри и състоянието на пациента.

Съществува и режим на лечение, който се използва боцепревир и Telaprevir за HIV-инфектирани пациенти с хепатит С. Дозировката е предписана от лекар.

свръх доза

При продължително приложение на големи дози (1,9 грама) в продължение на 4 или повече дни, може да има: изкривяване на усещането за вкус, диария, липса на апетит, главоболие, гадене, повръщане. Като лечение поддържат работата на важни системи на органите на пациента. Можете да измиете стомаха, като вземете enterosorbents неефективен. Веществото не е специфично противоотрова.

взаимодействие

Фармакокинетиката на лекарството е пряко повлияна от лекарства, метаболизирани от изоензима CYP3A или Р-гликопротеин. Инхибиторите на тези ензими водят до повишаване на плазмената концентрация на Telaprevir. А телапревирът от своя страна може да увеличи нежеланите ефекти и да удължи терапевтичния ефект от използването на такива лекарства.

Когато се комбинира с лекарство триазолам и мидазолам удължено и засилено успокояване, повишена респираторна депресия.

Комбинирано лечение с наркотици амиодарон, бепридилом, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, алфузоцин, силденафил увеличава риска от нарушения на сърдечния ритъм, може да понижи кръвното налягане.

ерготамин, ергоновин, дихидроерготамин и atovastin може да доведе до спазми на периферни съдове или исхемия.

Когато лекарството се комбинира с ловастатин, аторвастатин и симвастатин повишен риск от развитие миопатия и рабдомиолиза.

Телапревир намалява плазмените нива есциталопрам. друг селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина с лекарството комбинирано с повишено внимание, може да се наложи да коригирате дозировката.

Не използвайте това вещество паралелно с антиаритмични лекарства клас 3, 1А или 1C клас.

Съвместно приложение на Telaprevir и рифампицин води до намаляване на AUC на антивирусното средство с приблизително 90%. Едновременното приемане на лекарства е противопоказано.

Не се препоръчва да се комбинират антивирусни таблетки с лекарства Жълт кантарионът е ароматизиран.

Едновременно приемане индуктори на микрозомални чернодробни ензими и лекарствата значително намаляват ефективността на антивирусната терапия.

Това вещество повишава концентрацията дигоксин в кръвта. Затова се препоръчва да се използва минимално активната доза на антиаритмичното лекарство, за да се наблюдава нивото му в плазмата.

Ако успоредно с това лекарство пациентът отнема золпидем, необходимо е да се коригира дозата на хапчетата за сън.

кетоконазол и итраконазол повишаване на плазмените нива на лекарството и обратно. Ако трябва да споделите и двете лекарства, не можете да предписвате дози противогъбични средства повече от 200 mg.

Случаите са описани при комбинирано лечение вориконазол, позаконазол с Telaprevir доведе до развитието на вентрикуларна тахикардия и удължаване на интервала QT. Трудно е да се предскаже как двете лекарства ще повлияят на метаболизма един на друг и на човешкото тяло като цяло. Комбинирането на наркотици не се препоръчва.

Когато лекарството се комбинира с амлодипин биологичната достъпност на последния се увеличава почти трикратно. Необходимо е да се настрои дозата и да се следи внимателно състоянието на пациента.

Едновременното приложение на лекарството и ритонавир (атазанавир) може да намали бионаличността на телапревир с 20% и увеличаването на същия показател през 2007 г атазанавир на 17%. По време на лечението се препоръчва да се наблюдава концентрацията билирубин в кръвта.

Лекарството намалява ефективността ефавиренц и се увеличава TDF.

Не се препоръчва да комбинирате лекарството с силденафил или варденафил. С особено внимание се предприемат тадалафил.

Условия за продажба

Може да се нуждаете от рецепта.

Специални инструкции

С изключително внимание, лекарството се използва в клинично значими случаи брадикардия, удължаване на интервала QT, със сърдечна недостатъчност, с хипомагнезиемия или хипокалиемия, при пациенти с чернодробна недостатъчност.

Ако в хода на лечението имаше нежелани реакции, поради които е необходимо да спрете приемането на хапчетата, не е препоръчително да се подновява лечението с лекарството.

По време на лечението се препоръчва да се наблюдава нивото на калий, калций и магнезий в кръвта.

Съгласно клиничните показания и на 4 и 12 седмици от лечението могат да се направят тестове за вирусно натоварване. Ако тестът няма положителен ефект върху хода на заболяването, лечението трябва да бъде прекъснато.

Преди да започнете лечението, трябва да направите пълна кръвна картина левкоцитната формула, определя нивото на електролитите в кръвта, серумен креатинин, пикочна киселина и TSH.

Няма достатъчно данни за употребата на това вещество при лечението на пациенти, които са претърпели трансплантация на органи или са на път да станат донори. В тази група лекарството не се лекува с лекарството.

По време на сложната терапия с това лекарство в кръвта може да се повиши концентрацията TSH, това показва рецидив или първично развитие хипотиреоидизъм.

Лекарството почти няма ефект върху способността на пациентите да шофират. Въпреки това, трябва да се има предвид, че случаите на припадък и ретинопатия.

деца

Не са провеждани проучвания за ефикасността и безопасността на лекарството при деца.

При бременност и кърмене

Точно преди началото на лечението е необходимо да се премине тест за бременност. По-добре да не планирате детето в продължение на 6 месеца след края на лечението.

Лекарството влияе върху ефективността на хормоналните контрацептиви, е необходимо да се използват бариерни методи за контрацепция. Приемането на таблетки може да се поднови 2 месеца след края на лечението.

Препоръчва се да спрете кърменето.

Препарати, които съдържат (аналози)

Телапревир в Русия има търговско наименование Insivo.

Отзиви за телапревир

Прегледи за лекарството малко. Лекарството е доста ефективно, но скъпо. Нежеланите реакции не се проявяват по-често, отколкото е описано в инструкциите, но паралелното приемане на други лекарства може да влоши общото благосъстояние.

Цената на Telaprevir, откъде да купите

Купете телапревир в лекарството Insivo е възможно за 80-450 000 рубли за опаковане, 168 таблетки от 375 грама всеки.

Телапревир (телапревир)

съдържание

Структурна формула

Руското име

Латинското наименование на веществото е Telaprevir

Химично наименование

Брутна формула

Фармакологична група на веществото Телапревир

Носологична класификация (ICD-10)

CAS код

Характеристики на веществото Telaprevir

NS3 / 4A инхибитор на протеазата на вируса на хепатит C. Телапревир е бял до почти бял прах, разтворимостта във вода е 0,0047 mg / ml. Молекулно тегло 679.85.

фармакология

Telaprevir е инхибитор на серин NS3 / 4A протеаза на вируса на хепатит С, който е необходим за репликацията на вируса.

Активността на телапревир срещу вируса на хепатит С (HCV) (in vitro проучвания)

При използване на метода за биологична оценка на HCV репликона на подтип 1 V, IC стойността50 по отношение на HCV от див тип е 0.354 цМ, което е сравнимо с IC50 по отношение на вируса на подтип 1А, който е 0.28 цМ.

HCV вариантите, свързани с отсъствието на вирусологичен отговор на терапията или на поява на рецидив, са идентифицирани чрез метода на биологичен репликон-насочен мутагенез. Представени са варианти V36A / M, T54A / S, R155K / T и A156S in vitro по-малко съпротивление срещу телапревир (3-25 пъти увеличение на IC50 телапревир), а вариантите A156V / T и V36M + R155K са свързани с по-високо ниво на резистентност към телапревир (> 25 пъти увеличение на IC50 телапревир). Вариантите на репликон, създадени с използване на последователности, получени от пациентски материал, показват сходни резултати.

In vitro способността да се репликира тялото на вариантите на предпустимост е по-малка от способността за репликиране на такива варианти при анализа на вируса от див тип.

Кръстосана устойчивост (съпротивление)

Телапревир резистентни варианти бяха анализирани за кръстосана резистентност към представител на класа на протеазни инхибитори в системата на HCV репликон. Репликоните с единични заместители на позиция 155 или 156 и двойни варианти със замествания при остатъци 36 и 155 демонстрират кръстосана резистентност към всички протеазни инхибитори, използвани в експеримента с широк обхват на чувствителност. Всички изследвани телапревир резистентни варианти остават напълно чувствителни към интерферон алфа, рибавирин и нуклеозидни и ненуклеозидни инхибитори на HCV полимераза в система репликон. Няма клинични данни за повторно лечение на пациенти, които наблюдава неефективността на терапия на базата на протеаза NS3 / 4A HCV инхибитор като телапревир, и понастоящем няма клинични данни показват приложимостта на лечението на скоростта повторно телапревир.

Оценка на ЕКГ. телапревир ефект при доза от 750 и 1875 мг на QTc интервал е оценена в цялостен клинично изпитване QT интервал (двойно-сляпо, двойно-сляпо, рандомизирано плацебо и активно-контролирано (моксифлоксацин 400 мг) кръстосано изследване с четири периода) от 44 души. При изследване с доказана способност за откриване на малки ефекти горна граница на едностранно 95% кредитни институции за най-голямата плацебо-коригиран QTc-интервала коригира с формула корекция Fridericia (QTcF) е под праговата стойност от 10 ms. Доза от 1875 mg е достатъчна, за да представлява клиничен сценарий с висока експозиция.

Фармакокинетиката на телапревир е била изследвана при здрави възрастни доброволци и при пациенти, хронично инфектирани с хепатит С. Telaprevir назначен интериор по време на хранене в доза от 3 таблица. 375 mg (общо 1125 mg) два пъти дневно в продължение на 12 седмици, в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин. Концентрациите на телапревир в кръвта е по-висока, когато едновременно с пегинтерферон алфа и рибавирин, отколкото когато само телапревир. Концентрациите на телапревир са същите, както в едновременно с пегинтерферон алфа-2а и рибавирин, както и едновременно с пегинтерферон алфа-2b и рибавирин.

При поглъщане телапревир най-вероятно се абсорбира в тънките черва. Няма данни за абсорбция в дебелото черво. Cмакс Телапревир в плазмата се постига след 4-5 часа in vitro върху човешки клетки Сасо-2 показват, че телапревир е субстрат на P-gp.

AUC 0-24 телапревир в стационарно състояние е подобна независимо дали приема дневна доза от 2250 мг в три (750 мг на всеки 8 часа) или две (1250 мг 2 пъти дневно) приложение. концентрация телапревир увеличава с 20%, докато получаване на висококалорични диета с високо съдържание на мазнини (56 г мазнина, 928 ккал) в сравнение с едновременно приемане на храна стандарт калории (21 г мазнина, 561 ккал).

Телапревир трябва да се приема с храна, защото при получаване телапревир гладно AUC намалява 73%, 26% - по време на получаване на нискокалорични храни с високо съдържание на протеин (9 д мазнини, 260 ккал) и 39% - по време на получаване на нискокалорични храни с ниско съдържание на мазнини (3, 6 g мазнини, 249 kcal) в сравнение с едновременния прием на нормален калориен прием.

Telaprevir се свързва с плазмени протеини, 59-76%, главно с алфа1-киселинен гликопротеин и албумин. След поглъщане, видим Vг е 252 литра с индивидуална вариабилност от 72,2%.

Телапревир претърпява интензивен метаболизъм в черния дроб чрез хидролиза, окисление и редукция. Многобройните му метаболити са открити в изпражненията, кръвната плазма и урината. При повторно поглъщане телапревир основните метаболити се считат R-диастереомер на телапревир, която е 30 пъти по-активен в сравнение с телапревир, пиразин киселина и разтворения алфа ketoamidnoy комуникация телапревир неактивен метаболит.

изследване in vitro използване на изоформи на рекомбинантен човешки цитохром Р450 (CYP) показва, че CYP3A4 е основният изоензим изоформа на CYP, отговорен за CYP-медииран метаболизъм на телапревир.

изследване in vitro като се използват рекомбинантни алдокеторедуктази, показват, че тези и евентуално други редуктази също са отговорни за метаболизма на телапревир. Други протеолитични ензими също участват в хидролизата на телапревир. Проучванията, използващи рекомбинантни човешки CYP изоензимни системи, показват, че телапревир е инхибитор на CYP3A4 изоензима. Доказателство за инхибиране от телапревир на изоензими CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro не. In vitro не се открива индуцирането на телапревир от изоензимите CYP1A2, CYP2B6, CYP2C и CYP3A. Независимо от това, въз основа на резултатите от клиничните проучвания на лекарствените взаимодействия, индуцирането на метаболитни ензими от телапревир не може да бъде изключено.

изследване in vitro показват, че телапревир не е инхибитор на UGT1A9 или UGT2B7. изследване in vitro рекомбинантният UGT1A3 показва, че телапревир може да инхибира този ензим. Клиничното значение на това явление е неясно. едновременно приемане на телапревир с еднократна доза бупренорфин частичен субстрат UGT1A3, здрави възрастни доброволци не са довели до увеличение на системната експозиция на бупренорфин. In vitro не е намерено инхибиране на телопревир алкохол дехидрогеназа.

Транспортни протеини. Според данни от изследванията in vitro, телапревир е инхибитор на полипептидните носители на органични аниони - OATP1B1 и OATP2B1.

In vitro Нямаше инхибиране на носителите на телопревир на органични катиони (OCT) OCT2 или носители на органични анатоми (OAT) OAT1.

Телапревир е слаб in vitro инхибитор на транспортерните протеини на семейството MATE (екструзия с много лекарства и токсини) MATE1 и MATE2K, отговорни за резистентността към множество лекарства и елиминирането на токсините от клетката с IC50 28.3 и 32.5 цМ съответно. Клиничното значение на този ефект понастоящем не е известно.

След перорално приложение на еднократна доза от 750 мг до 14 С-белязан телапревир при здрави доброволци, 90% от радиоактивността се намери в изпражнения, урина и издишвания въздух в продължение на 96 часа. Средната стойност въведена радиоактивната доза се открива в изпражненията, 82% в издишвания въздух - 9%, а в урината - 1%. Съотношението на непроменен 14С-маркиран телапревир и VRT-127394 в радиоактивността се открива в изпражненията на 31.8 и 18.7% съответно.

След поглъщане, привидният общ клирънс е 32,4 литра с индивидуална вариабилност от 27,2%. Средно T1/2 след приемане на единична доза от 750 mg телапревир е 4-4.7 часа.

Концентрацията на телапревир се увеличава повече, отколкото пропорционално на дозата, след еднократно приемане на дози в интервала от 375 до 1875 mg по време на хранене, вероятно поради насищане на метаболитните пътища или освобождаване на транспортни протеини.

Специални групи пациенти

Деца. Понастоящем няма данни за употребата на телапревир при деца и юноши на възраст под 18 години.

Нарушена бъбречна функция. Фармакокинетиката на телапревир е проучена при HCV-негативни доброволци с тежка бъбречна дисфункция (Cl креатинин по-малко от 30 mL / min) след приемане на единична доза от 750 mg. Средни стойности на Смакс и AUC на телапревир са по-високи съответно с 10 и 21% в сравнение със същите показатели при здрави доброволци.

Нарушаване на функцията на черния дроб. Telaprevir се метаболизира основно в черния дроб. Cсс телапревир намалява с 15% при пациенти с леко нарушение на чернодробната функция (степен А, 5-6 на скалата Child-Pugh) в сравнение със здрави доброволци.

Cсс телапревир се намалява с 46% при пациенти с умерена тежест на чернодробната функция (клас 7-9 точки по скала по Child-Pugh) в сравнение със здрави доброволци.

Павел. Корекцията на дозата в зависимост от пола на пациента не се изисква.

Състезанието. Данните от фармакокинетичния анализ показват, че расата не влияе на концентрацията на телапревир в кръвта.

Пациенти в старческа възраст. Понастоящем няма достатъчно данни за ефикасността и безопасността на телапревир при пациенти над 65-годишна възраст.

Приложение в гериатрията. Популационният фармакокинетичен анализ на пациенти, заразени с хепатит С, показа, че в изследваната възрастова група (19-70 години, 35 пациенти на възраст 65 и повече години) възраст не са имали клинично значим ефект върху експозицията на телапревир.

Приложение на веществото Телапревир

Лечение на хроничен хепатит С генотип 1 при възрастни пациенти с компенсирано чернодробно заболяване (включително цироза) в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин не са лекувани преди това с антивирусна терапия срещу вируса на хепатит С; по-рано приеман интерферон алфа (конвенционален или пегинтерферон) в изолация или в комбинация с рибавирин, вкл. които имат предшестващ рецидив или частичен отговор на терапията или които не са отговорили на терапията.

Telaprevir не може да се използва като монотерапия, или само с пегинтерферон алфа или само с рибавирин.

Противопоказания

свръхчувствителност; безопасността и ефикасността на телапревир при пациенти под 18 години и над 65-годишна възраст в момента не са инсталирани, така че телапревир не трябва да се прилага при тези групи пациенти, докато не получи допълнителна информация; телапревир не се вземат едновременно с модул, хлабина, което е зависимо от CYP3A изоензим активност и увеличаване на плазмената концентрация, която е придружена от сериозни и / или животозастрашаващи събития (т.е., с тесен терапевтичен индекс); телапревир не може да се приема едновременно с антиаритмични средства от клас IA, IC или III, с изключение на лидокаин за IV приложение; Телапревир не може да се приема едновременно с лекарства, които активират изоензима CYP3A; това може да бъде придружено от загуба на ефекта на телапревир.

Лекарствата, които не могат да се използват едновременно с телапревир, са изброени по-долу (вижте също "Взаимодействие").

Лекарства, които не могат да се използват едновременно с телапревир: блокери α1-адренорецептори (алфузозин); антиаритмични средства от класове IA, IC и III (амиодарон, бепридил, флекаинид, пропафенон, хинидин); антихистамини (астемизол, терфенадин); антиконвулсанти (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулозни лекарства (рифампицин); производни на ерготалните алкалоиди (дихидроерготамин, ергоновин, ерготамин, мегергоновин); средства, повлияващи подвижността на стомашно-чревния тракт (цисаприд); растителни наркотици (лекарства на базата на жълт кантарион, ароматизирани (Hypericum perforatum); инхибитори на HMG-CoA редуктаза (ловастатин, симвастатин, аторвастатин); Невролептици (пимозид); инхибитори на PDE-5 - силденафил, тадалафил (само когато се използват за лечение на белодробна хипертония); седативни / хипнотици (перорален мидазолам, триазолам).

Ограничения за употребата

Telaprevir трябва да се използва с повишено внимание в следните случаи.

1. С удължаване на интервала QT:

- вродено удължаване на QT интервала;

- усвояване на QT интервала в историята;

- клинично значима брадикардия (персистираща сърдечна честота, по-малка от 50 удара в минута);

- сърдечна недостатъчност с падане на левокамерната фракция на изтласкване в историята;

- употребата на лекарства, които са в състояние да удължат QT интервала, но чийто метаболизъм е малко зависим от изоензима CYP3A4 (напр. метадон).

2. При наличие на електролитни нарушения (хипокалиемия, хипомагнезиемия).

3. При едновременно приложение на полипептидни носители на органични аниони (напр. Флувастатин, правастатин, розувастатин, репаглинид) със субстратите.

Приложение по време на бременност и лактация

Телапревир не е тератогенен при плъхове или мишки и не се считат за токсични за потомството на тези животни.

Не е известно дали телапревир се екскретира в кърмата на жени. Поради възможните нежелани ефекти на телапревир върху кърмачетата преди започване на лечението, кърменето трябва да се преустанови.

Категория на действието на FDA - Б.

Категория на действието на FDA - X (в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин).

Странични ефекти на веществото Telaprevir

При получаване телапревир Следните нежелани реакции се наблюдава с честота ≥1%: анемия (≥5%), обрив (≥5%), тромбоцитопения, лимфопения, пруритус (≥5%), гадене (≥5%), диария (≥5% ).

Данните за безопасността на употребата на телапревир, получени от клинични проучвания, се систематизират по отношение на всяка система от органи, в зависимост от честотата на поява, като се използва следната класификация: много често (≥1 / 10); често (≥1 / 100 1 - 56, 34%, умора - 56, 50%; сърбеж - 47, 28%; гадене - 39, 28%; анемия 1-36, 17%; диария - 26, 17%; повръщане - 13, 8%; хемороиди - 12, 3%; аноректални дискомфорт - 11, 3%; вкуса - 10, 3%; анален сърбеж - 6, 1%.

1 обрив и анемия в съответствие с SSC (Специални категории за търсене).

Описание на отделните нежелани реакции

Левкоцити. Лечението с пегинтерферон алфа е свързано с намаляване на средната стойност на общия брой левкоцити, абсолютния брой неутрофили и абсолютния брой лимфоцити. При голям брой пациенти, лекувани с телапревир, броят на лимфоцитите е намален до 499 / mm 3 или по-малко (15 в сравнение с 5%). Намалението на общия брой левкоцити до 1499 mm 3 или по-малко е сравнимо (8 в сравнение с 5%). намаляване на честотата абсолютен брой на неутрофилите към 749 / mm3 и по-малко при пациенти, получаващи само пегинтерферон алфа и рибавирин, е 15, в сравнение с 12% при пациенти, получаващи комбинирана терапия с телапревир.

Тромбоцитите. Лечението с ПЕГ-интерферон алфа е свързано с намаляване на средния брой на тромбоцитите. Голям брой пациенти с комбинирана терапия с телапревир са имали намаляване на броя на тромбоцитите от всички нива: 47 в сравнение с 36%, които са получавали само пегинтерферон алфа и рибавирин. При 3% от пациентите с комбинирано лечение с телапревир е наблюдавано понижение до 49999 / mm 3 или по-малко в сравнение с 1% от пациентите, получаващи само пегинтерферон алфа и рибавирин.

Билирубин. При 41% от пациентите, получаващи телапревир, в сравнение с 28% от пациентите, приемащи само пегинтерферон алфа и рибавирин, се наблюдава повишаване на нивото на билирубина от всички степени; при 4 и 2% от пациентите, нивото е 2.6 пъти по-високо от VGN. Нивото на билирубин се е повишило рязко през първите 1-2 седмици от получаването на телапревир, след това се стабилизирало и между 12 и 16 седмици се е върнало в изходната линия.

Пикочна киселина. По време на периода на комбинирано лечение с телапревир 73% от пациентите са повишени нива на пикочна киселина в сравнение с 29% от пациентите, получаващи само пегинтерферон алфа и рибавирин. Промени в нива на пикочната киселина по-големи от или равни на 12.1 мг / дл от базовата линия са също по-често при пациенти, приемащи телапревир (7%), в сравнение с пациенти, лекувани само с пегинтерферон алфа и рибавирин (1%). По-малко от 1% от пациентите са имали клинично изразен подагра / подагрен артрит; нито един от случаите не е сериозен и не води до преустановяване на лечението.

Допълнителни данни от клинични изпитвания

При анализиране на допълнително проучване (Процедура С211) профилът на безопасност на комбинираната терапия с телапревир в доза 1125 mg два пъти дневно е сходен с профила на безопасност при пациенти, лекувани с телапревир в доза от 750 mg на всеки 8 часа.

взаимодействие

Telaprevir се метаболизира основно в черния дроб от изоензима на CYP3A и също така е субстрат на P-gp. Всички лекарства, метаболизирани от този изоензим и / или Р-gp или повлияващи неговата активност, могат да променят фармакокинетиката на телапревир.

Едновременното приемане на телапревир и лекарства, които са инхибитори на изоензима CYP3A и / или Pgp, може да доведе до повишаване на концентрацията на телапревир в кръвната плазма. Употребата на телапревир може да увеличи системния ефект на лекарствата, метаболизирани от CYP3A и / или P-gp изоензима, което може да повиши или удължи терапевтичния им ефект и нежеланите лекарствени реакции. Според данни от изследванията in vitro, телапревир не е субстрат на полипептидни носители на органични аниони - OATP1B1 и OATP2B1, но е техен инхибитор. По този начин, трябва да се използва с повишено внимание едновременно приемане телапревир и полипептидни субстрати векторите органични аниони (например, флувастатин, правастатин, розувастатин и репаглинид).

изследване in vitro оценка на място-Индукцията показа, че телапревир не е индуктор на изоензимите CYP1A2, CYP2B6, CYP2C и CYP3A. Въпреки това, въз основа на резултатите от клиничните проучвания на лекарствените взаимодействия, индуцирането на метаболитни ензими от телапревир не може да бъде изключено.

Лекарства, приемането на които е противопоказано едновременно с употребата на телапревир

Субстрати на изоензима на CYP3A с тесен терапевтичен обхват. Телапревир не може да се използва в комбинация с лекарства, които са субстрати на CYP3A изоензим, и които имат тесен терапевтичен диапазон. Това може да доведе до повишени концентрации на лекарството в кръвната плазма и появата на сериозни и / или животозастрашаващи нежелани реакции, включително сърдечни аритмии (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), периферно съдово спазъм или исхемия (ерготамин, дихидроерготамин, ергоновин, metilergonovin), миопатия, включително рабдомиолиза (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), продължителен или повишена седативно действие или респираторна депресия (перорален мидазолам, триазолам), спадане на кръвното налягане и сърдечна аритмия (алфузозин и силденафил се използва за лечение на белодробна хипертензия). Телапревир не може да се използва едновременно с всяко от лекарствата в клас IA, IC или антиаритмични лекарства от клас III, с изключение на лидокаин / об приложение.

Рифампицин. Рифампицин намалява AUC на телапревир в кръвната плазма с приблизително 92%. Ето защо, телапревир не може да се прилага едновременно с рифампицин.

HP на базата на жълт кантарион (Hypericum perforatum). Приемането на билкови препарати на базата на жълт кантарион, проникнато едновременно с телапревир, може да намали концентрацията на последния в кръвната плазма. Поради това растителните лекарства на базата на жълт кантарион не могат да се използват едновременно с телапревир.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал. Едновременната употреба на телапревир и индуктори на чернодробните ензими може да доведе до намаляване на експозицията на телапревир и вероятно намаляване на ефикасността. Противопоказани потенциални индуктори на изоензима CYP3A, като карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Индуктори на изоензима на CYP3A със слабо и умерено действие. Трябва да се избегне едновременното използване на тройна терапия и индуктори изоензим CYP3A слаба и средна продължителност на действие, по-специално при пациенти, които преди това не са наблюдавани отговор на лечението (частична или пълна липса на отговор на лечението с пегинтерферон алфа и рибавирин), с изключение на случаите, когато се прилага специфичен препоръки за дозиране.

Препоръки за дозиране на лекарства, които показват лекарствено взаимодействие с телапревир

Следва препоръки за дозиране на лекарства, които показват взаимодействие на лекарството с телапревир. Тези препоръки се базират на проучвания за лекарствени взаимодействия (отбелязани с *) или на прогнозата за взаимодействие като се вземе предвид очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани събития или загуба на ефективност. промени посоката (увеличаване, намаляване, без промяна) за всеки фармакокинетичен параметър съответства на средна геометрична фармакокинетичен параметър, разположен над или под, или в диапазон 80-125% от първоначалното фигурата с DI 90%.

Повечето проучвания на лекарствени взаимодействия са проведени с употребата на телапревир в 2 таблетки. при 375 mg на всеки 8 часа. Като се има предвид фактът, че в AUC в стационарно състояние 0-24 е подобен, независимо дали приема дневна доза от 2250 мг в три (750 мг на всеки 8 часа) или две (за 1 125 мг 2 пъти дневно) приложение, лекарствени взаимодействия с други лекарства телапревир не трябва да зависи от режим на дозиране.

Класът съпътстващи лекарства (LS) / наименование на ДВ, влияние върху експозицията, клинични коментари са дадени.

Алфентанил, фентанил (включително продължителни трансдермални или трансмукозни препарати на фентанил). Увеличаване на концентрацията на алфентанил, повишаване на концентрацията на фентанил. При едновременно приложение на телапревир с alfentanilom фентанил или препоръчва внимателно проследяване на страничните ефекти и клиничното състояние на пациента (включително възможното съществуване на дихателна недостатъчност).

Лидокаин (системен). Повишена концентрация на лидокаин (инхибиране на изоензима CYP3A). Необходимо е да се внимава и да се следи състоянието на пациента при / при прилагане на лидокаин.

Дигоксин *. Повишена експозиция на дигоксин - AUC - 1,85 (1,7-2), Cмакс - 1,5 (1,36-1,65) (ефект върху транспортирането на P-gp в червата). При едновременно приложение на телапревир се увеличава концентрацията на дигоксин. Трябва да се приложи най-малката доза дигоксин. Необходимо е да се контролира концентрацията на дигоксин в кръвния серум и да се дозира дозата на дигоксин, за да се постигне желаният клиничен ефект.

Кларитромицин, еритромицин, телитромицин, тролеандомицин. Повишена концентрация на телапревир; повишаване на концентрацията на антибиотици (инхибиране на изоензима CYP3A). Концентрациите на телапревир и антибиотици могат да се повишат при едновременното им приложение. Необходимо е да се внимава и да се наблюдава състоянието на пациента при едновременно приложение на телапревир и антибиотици. Има случаи на увеличение на QT интервала при едновременно приемане с кларитромицин и еритромицин. Също така са описани случаи на вентрикуларна тахикардия тип "пирует" с едновременно приемане с кларитромицин и еритромицин. Представени са случаи на удължаване на QT интервала при едновременно приемане на телапревир с телитромицин.

Варфарин. Увеличаване или намаляване на концентрацията на варфарин (модулация на метаболитните ензими). При едновременно приложение на телапревир и варфарин концентрацията на варфарин може да варира. При едновременното приемане на тези лекарства се препоръчва да се наблюдава INR.

Дабигатран. Повишена концентрация на дабигатран; концентрация на телеспревир - без промяна (ефект върху транспортирането на P-gp в червата). Едновременното приемане на телапревир и дабигатран трябва да се прилага с повишено внимание. В този случай трябва да се следи клиничното състояние на пациента.

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин. Понижена концентрация на телапревир; повишени концентрации на карбамазепин; намаляване или повишаване на концентрацията на фенитоин; увеличаване или намаляване на концентрацията на фенобарбитал (индуциране на CYP3A изоензимни антиконвулсантни лекарства и инхибиране на CYP3A изоензим телапревир). При едновременно приложение на антиконвулсанти и телапревир, концентрациите на антиконвулсанти могат да варират и концентрацията на органсперит може да се понижи. Едновременно лечение с телапревир и антиконвулсанти противопоказана поради докато получаването на тези лекарства терапевтичен ефект на телапревир могат да бъдат атенюирани.

Есциталопрам *, тразодон. Концентрация на телапревир - без промяна; намаление на експозицията на есциталопрам - AUC - 0.65 (0.6-0.7), Cмакс - 0.7 (0.65-0.76), Смин - 0,58 (0,52-0,64) (механизмът на взаимодействие не е известен); повишаване на концентрацията на тразодон (механизъм на взаимодействие не е известен). Концентрацията на есциталопрам при едновременно приемане на телапревир намалява. SSRI, по-специално есциталопрам, имат широк терапевтичен обхват, докато едновременното приложение с телапревир може да наложи коригиране на дозата им. Тразодон с телапревир може да увеличи тразодон плазмени концентрации, които могат да доведат до неблагоприятни ефекти, такива като гадене, виене на свят, спадане на кръвното налягане, и припадък. Едновременното приложение на тразодон и телапревир трябва да се прилага с повишено внимание, като трябва да се обмисли възможността за намаляване на дозата на тразодон.

Кетоконазол *, итраконазол, позаконазол, вориконазол. Увеличение на експозицията на кетоконазол (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93-2,61), Cмакс - 1.75 (1.51-2.03); повишаване на експозицията на кетоконазол (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35-1,58), Cмакс - 1.23 (1.14-1.33); повишаване на експозицията на телапревир (когато се приема с кетоконазол 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45-1,81), Cмакс - 1.24 (1.1-1.41); повишаване на концентрацията на итраконазол; повишена концентрация на позаконазол; повишаване или намаляване на концентрацията на вориконазол (инхибиране на изоензима CYP3A4). При едновременна употреба на кетоконазол се повишава концентрацията на телапревир в кръвната плазма. Системната употреба на итраконазол или позаконазол с телапревир може да повиши концентрацията на тетрапревир в кръвната плазма. От друга страна, телапревир може да повиши концентрацията на итраконазол, кетоконазол или позаконазол в кръвната плазма. Ако е необходимо да се използва съвместно, не се препоръчва да се приемат високи дози (> 200 mg) итраконазол или кетоконазол. Разглеждат се случаите на удължаване на QT интервала и появата на камерна тахикардия тип "пирует" с едновременно приемане на вориконазол и позаконазол. Също така са описани случаите на удължаване на QT интервала при едновременно приложение с кетоконазол. Поради голямото количество ензими, участващи в метаболизма на вориконазол, взаимодействието му с телапревир е трудно да се предвиди. Вориконазол не може да се прилага при пациенти, получаващи телапревир. Употребата на вориконазол е оправдана, само ако ползата от приемането му надвишава възможния риск.

Домперидон. Увеличаване на концентрацията на домперидон (инхибиране на изоензима CYP3A). Концентрацията на домперидон може да се увеличи при едновременно приемане на телапревир. Не приемайте домперидон едновременно с телапревир.

Колхицин. Увеличаване на концентрацията на колхицин (инхибиране на изоензима CYP3A). Не прилагайте колхицин едновременно с телапревир при пациенти с чернодробна и бъбречна недостатъчност; това може да доведе до повишаване на токсичността на колхицин. При пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция се препоръчва временно да спрат приема на колхицин или намален ход на колхицин с намаляване на дозата му.

Rifabutin. Понижена концентрация на телапревир; повишаване на концентрацията на рифабутин (индуциране на изоензима CYP3A с рифабутин, инхибиране на CYP3A изоензима от телапревир). При едновременното приложение на телапревир и рифабутин концентрацията на първия може да намалее, а втората може да се увеличи. Поради по-ниските концентрации, телапревир може да бъде по-малко ефективен. Едновременното приемане на телапревир и рифабутин не се препоръчва.

Рифампицин. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0,08 (0,07-0,11), Cмакс - 0.14 (0.11-0.18); повишаване на концентрацията на рифампицин (индукция на изоензима CYP3A с рифабутин, инхибиране на CYP3A изоензима от телапревир). Едновременното приемане на телапревир и рифампицин е противопоказано.

Кветиапин. Повишена концентрация на кветиапин. Едновременното приложение на кветиапин и телапревир може да увеличи системния ефект на кветиапин. Дозата на кветиапин трябва да бъде значително намалена, когато се комбинира с телапревир.

Алпразолам *, парентерален мидазолам *, перорален мидазолам *, перорален триазолам. Повишена експозиция на алпразолам - AUC - 1.35 (1.23-1.49), Cмакс 0.97 (0.92-1.03); повишаване на експозицията на мидазолам (iv приложение) AUC - 3.4 (3.04-3.79), Cмакс - 1.02 (0.8-1.31); повишаване на експозицията на мидазолам (перорално приложение) AUC - 8.96 (7.75-10.35), Cмакс - 2.86 (2.52-3.25); повишаване на концентрацията на триазолам (инхибиране на изоензима CYP3A4). При едновременната употреба на алпразолам и телапревир системната експозиция на алпразолам се увеличава с 35%. Необходимо е да се следи клиничното състояние на пациента. Когато се комбинира с парентерален мидазолам и телапревир, системният ефект на мидазолам се увеличава 3,4 пъти. Тези лекарства могат да се използват заедно само при условия, при които се гарантира контрол на клиничното състояние на пациента и необходимата медицинска помощ в случай на респираторна депресия и / или продължително успокояване. Обмислете възможността за намаляване на дозата мидазолам, особено ако се използва многократно. Едновременното приложение на перорален мидазолам и триазолам с телапревир е противопоказано.

Золпидем (небензодиазепин седатив) *. Намаляване на експозицията на золпидем - AUC - 0,53 (0,45-0,64), Cмакс - 0,58 (0,52-0,66) (механизмът на взаимодействие не е известен). Когато се използва заедно с телапревир, системният ефект на золпидем се понижава с 47%. Препоръчва се да се проследява клиничното състояние на пациента и да се титрира дозата на золпидем, за да се постигне желаният клиничен ефект.

Амлодипин *, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, низолдипин, верапамил. Повишена експозиция на амлодипин - AUC - 2,79 (2,58-3,01), Cмакс - 1.27 (1.21-1.33) (инхибиране на изоензима CYP3A); повишаване на концентрацията на ССВ (инхибиране на изоензима CYP3A и / или влияние върху транспортирането на P-gp в червата). При едновременно приложение с телапревир системните ефекти на амлодипин се повишават с 2,8 пъти. Трябва да се внимава и да се обмисли възможността за намаляване на дозата на амлодипин. Препоръчва се мониториране на клиничното състояние на пациента. Когато се използва едновременно с телапревир, концентрацията на други ССВ може да се увеличи. Трябва да се внимава. Препоръчва се мониториране на клиничното състояние на пациента.

Системен - дексаметазон; Инхалация / интраназално - флутиказон, будезонид. Намаляване на концентрацията на телапревир (индуциращ изоензим CYP3A); повишаване на концентрацията на флутиказон и будезонид (инхибиране на изоензима CYP3A). Системният дексаметазон активира CYP3A изоензима и може да намали концентрацията на телапревир в кръвната плазма. Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на телапревир. Тази комбинация трябва да се приема с повишено внимание или да се обмисли възможността за приемане на алтернативни лекарства. В същото време като инхалаторен флутиказон или будезонид с телапревир може да увеличи кръвните концентрации на флутиказон и будезонид, което води до значително намаляване на серумните концентрации на кортизол. Не се препоръчва приема на флутиказон или будезонид заедно с телапревир. Прилагането на флутиказон или будезонид едновременно с телапревир е оправдано само ако ползата от приемането на данните за лекарството надхвърля възможния риск.

Блокери на ендотелиновите рецептори

Бозентан. Повишена концентрация на бозентан; понижаване на концентрацията на телапревир (индуциране на изоензима CYP3A с бозентан, инхибиране на изоензима CYP3A от телапревир). При едновременно приложение с телапревир концентрацията на бозентан може да се увеличи. Трябва да се внимава. Препоръчва се мониториране на клиничното състояние на пациента.

Средства за лечение на HIV инфекция: HIV протеазни инхибитори

Атазанавир / ритонавир *. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0,8 (0,76-0,85), Cмакс - 0.79 (0.74-0.84), Смин - 0.85 (0.75-0.98); повишаване на експозицията на атазанавир - AUC - 1.17 (0.97-1.43), Cмакс - 0.85 (0.73-0.98), Смин - 1,85 (1,4-2,44) (инхибиране на изоензима CYP3A от телапревир). Изследването на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир едновременно с атазанавир / ритонавир придружава от намаляване на системна експозиция на телапревир в равновесно състояние с 20% и увеличаване на системна експозиция на атазанавир при равновесие при 17%. Препоръчва се клинично и лабораторен мониторинг на концентрацията на билирубин.

Дарунавир / ритонавир *. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0,65 (0,61-0,69), Cмакс - 0.64 (0.61-0.67), Смин - 0.68 (0.63-0.74); намаление на експозицията на дарунавир - AUC - 0,6 (0,57-0,63), Cмакс - 0.6 (0.56-0.64), Смин - 0,58 (0,52-0,63) (механизмът на взаимодействие не е известен). Изследването на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир едновременно с дарунавир / ритонавир придружава от намаляване на системна експозиция на телапревир в състояние на равновесие при 35% и намалява системна експозиция на дарунавир в състояние на равновесие при 40%. Не се препоръчва едновременно приемане на дарунавир / ритонавир и телапревир (вж. "Предпазни мерки").

Фозампренавир / ритонавир *. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0.68 (0.63-0.72), Cмакс - 0.67 (0.63-0.71), Смин - 0.7 (0.64-0.77); намаление на експозицията на ампренавир - AUC - 0,53 (0,49-0,58), Cмакс - 0.65 (0.59-0.7), Смин - 0.44 (0.4-0.5) (механизмът на взаимодействие не е известен). Проучването за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир заедно с фозампренавир / ритонавир придружено от намаляване на системната експозиция на телапревир в състояние на равновесие при 32% и намаляване на системната експозиция на фозампренавир в равновесно състояние при 47%. Не се препоръчва едновременното приемане на фозампренавир / ритонавир и телапревир (вж. "Предпазни мерки").

Лопинавир / ритонавир *. Понижена експозиция на телапревир - AUC - 0,46 (0,41-0,52), Cмакс - 0.47 (0.41-0.52), Смин - 0.48 (0.4-0.56); експозиция на лопинавир - без промяна - AUC - 1,06 (0,96-1,17), Cмакс - 0,96 (0,87-1,05), Смин - 1.14 (0.96-1.36) (механизмът на взаимодействие не е известен). В проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир заедно с лопинавир / ритонавир се придружава от намаляване на въздействието на телапревир в равновесно състояние с 54% и системната експозиция на лопинавир в състояние на равновесие не се променя. Препоръчва се едновременното приложение на лопинавир / ритонавир и телапревир (вж. "Предпазни мерки").

Средства за лечение на HIV инфекция: инхибитори на обратната транскриптаза

Ефавиренц *. Намаляване на експозицията на телапревир (1125 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0,82 (0,73-0,92), Cмакс - 0.86 (0.76-0.97), Смин - 0.75 (0.66-0.86); намаление на експозицията на ефавиренц (+ телапревир 1125 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0,82 (0,74-0,9), Cмакс - 0,76 (0,68-0,85), Смин - 0,9 (0,81-1,01) (индуциране на CYP3A изоензим ефавиренц). Изследването на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци получаване телапревир (1125 мг на всеки 8 часа) едновременно с ефавиренц е придружено от намаляване на системна експозиция на ефавиренц в равновесно състояние при 18% и системната експозиция на телапревир в стационарно състояние е намален с 18% в сравнение с приемането на телапревир при доза от 750 mg на всеки 8 часа.

Етравирин. Намаляване на експозицията на телапревир (750 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), Смакс - 0.9 (0.79-1.02), Смин - 0.75 (0.61-0.92); Експозиция на етравирин (+ телапревир 750 mg на всеки 8 часа) - без промяна - AUC - 0.94 (0.85-1.04), Смакс - 0.93 (0.84-1.03), Смин 0.97 (0.86-1.1). В проучвания на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци беше показано, че Ссс телапревир в кръвната плазма се понижава с 16%, което не се счита за клинично значимо. Няма клинично значим ефект на това лекарствено взаимодействие върху концентрацията на етравирин в кръвната плазма. Не е необходимо коригиране на дозата при едновременно приложение на етравирин и телапревир.

Рилпивирин. Намаляване на експозицията на телапревир (750 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0,95 (0,76-1,18), Cмакс - 0.97 (0.79 - 1.21), Смин - 0.89 (0.67-1.18); повишена експозиция на рилпивирин (+ телапревир 750 mg на всеки 8 часа) - AUC - 1,78 (1,44-2,2), Cмакс - 1.49 (1.2-1.84), Смин - 1.93 (1.55-2.41). В проучване на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци с едновременно приложение на телапревир и рилпивирин Ссс телапревир намалява с 5%, Ссс рилпивирин в кръвната плазма се увеличава с 1,78 пъти. Тези разлики не се считат за клинично значими. Няма нужда от коригиране на дозата при едновременно приложение на рилпивирин и телапревир.

Тенофовир е диссопроксил фумарат. Излагане на телапревир - без промяна - AUC-1 (0.94-1.07), Cмакс - 1.01 (0.96-1.05), Смин - 1.03 (0.93-1.14); повишаване на експозицията на тенофовир дизопроксил фумарат-AUC-1.3 (1.22-1.39), Смакс - 1,3 (1,16-1,45), Смин - 1.41 (1.29-1.54) (въздействие върху P-gp транспортиране в червата). Проучването за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир едновременно с тенофовир дизопроксил фумарат е съпроводено с увеличаване на системната експозиция на тенофовир дизопроксил фумарат е около 30%. Препоръчва се внимателно проследяване на клиничното състояние и лабораторните параметри на пациента.

Абакавир, зидовудин. Взаимодействието не е проучено. Ефектът на телапревир върху UDF-HT не може да бъде оценен. Телапревир може да повлияе концентрацията на абакавир и зидовудин в кръвта.

Инхибитор на молекулната верига на интеграза

Ралтегравир. Излагане на телапревир - без промяна - AUC - 1,07 (1-1,15), Cмакс - 1.07 (0.98-1.16), Смин 1.14 (1.04-1.26); повишаване на експозицията на ралтегравир - AUC - 1.31 (1.03-1.67), Cмакс - 1.26 (0.97-1.62), Смин - 1.78 (1.26-2.53). Няма нужда от коригиране на дозата при едновременно приложение на ралтегравир и телапревир.

Инхибитори на HMG-CoA редуктазата

Аторвастатин *. Увеличаване на експозицията на аторвастатин - AUC - 7,88 (6,82-9,07), Cмакс - 10,3 (8,74-12,85) (инхибиране на изоензима CYP3A4). При едновременно приложение с телапревир системният ефект на аторвастатин се увеличава 8 пъти. Едновременното приложение на аторвастатин и телапревир е противопоказано.

Флувастатин, правастатин, розувастатин. Повишена експозиция на статин. Едновременното приемане се препоръчва с повишено внимание. При едновременно приемане трябва да се проследява клиничното състояние на пациента. Вижте също "Противопоказания", в които са изброени инхибиторите на HMG-CoA редуктазата, които са противопоказани едновременно с телапревир.

Етинил естрадиол, норетиндрон. Намаляване на експозицията на етинил естрадиол - AUC - 0,72 (0,69-0,75), Cмакс - 0.74 (0.68-0.8), Смин - 0.67 (0.63-0.71); експозицията на норетиндрон - без промяна - AUC - 0.89 (0.86-0.93), Cмакс - 0.85 (0.81-0.89), Смин - 0,94 (0,87-1) (механизмът на взаимодействие не е известен). При едновременно приложение с телапревир системната експозиция на етинил естрадиол се намалява с 28%. Когато се използват контрацептиви на базата на естроген по време на лечението с телапревир, трябва да се изберат алтернативни, нехормонални методи за контрацепция. Ако пациентът получи хормонозаместителна терапия с естрогени, тогава клиничните признаци на естрогенния дефицит трябва да бъдат наблюдавани.

Циклоспорин *, сиролимус, такролимус *. Увеличаване на експозицията на циклоспорин - AUC - 4.64 (3.9-5.51), Cмакс - 1.32 (1.08-1.6); повишена експозиция на сиролимус; повишаване на експозицията такролимус - AUC - 70,3 (52,9-93,4), Cмакс -. 9.35 (6,73-13) (инхибиране изоензим CYP3A, инхибиране на транспортни протеини, когато се приема едновременно с телапревир концентрации на циклоспорин, сиролимус и такролимус в кръвната плазма може да се повиши значително в този случай трябва да бъде много по-ниска доза и увеличаване на имуносупресивна дозиране интервал.. препоръчително е да се контролира концентрацията на имуносупресивни агенти в кръвта, бъбречната функция и страничните ефекти на имуносупресори. Такролимус може да увеличи QT интервал. не се препоръчва прием на телапревир кандидати Transplan (вж. "Предпазни мерки").

Сабметерол. Повишена концентрация на салметерол (инхибиране на изоензима CYP3A). Когато се използва едновременно с телапревир, концентрацията на салметерол може да се увеличи. Едновременното приемане на телапревир и салметерол не се препоръчва. Тази комбинация може да повиши риска от сърдечносъдови нежелани реакции на салметерол, включително удължаване на QT интервала, палпитация и синусова тахикардия.

Хипогликемични средства за перорално приложение

Репаглинид. Повишена експозиция на репаглинид. Едновременното приемане на лекарствени данни се препоръчва с повишено внимание. При едновременно приемане трябва да се проследява клиничното състояние на пациента.

Метадонът. Намаляване на експозицията на R-метадон - AUC - 0.71 (0.66-0.76), Cмакс - 0.71 (0.66-0.76), Смин - 0.69 (0.64-0.75) (няма ефект върху концентрацията на несвързан R-метадон, изместването на метадон от свързването с плазмените протеини). При едновременно приложение с телапревир концентрацията на метадон се понижава с 29%. В началото на едновременната употреба на телапревир не е необходима корекция на дозата метадон. Независимо от това се препоръчва да се проследява клиничното състояние на пациентите, В периода на поддържащо лечение, някои пациенти може да се нуждаят от корекция на дозата за метадон. Представени са случаи на удължаване на QT интервала и появата на вентрикуларна тахикардия тип "пироет" с едновременно приемане с метадон.

Бупренорфин. Експозиция на бупренорфин - без промяна - AUC - 0.96 (0.84-1.1), Cмакс - 0.8 (0.69-0.93), Смин 0.94 (0.87-1.3). Няма нужда от коригиране на дозата при едновременно приложение на бупренорфин и телапревир.

Инхибитори на PDE-5

Силденафил, тадалафил, варденафил. Повишаване на концентрацията на инхибитора PDE-5 (инхибиране на изоензима CYP3A). Не се препоръчва едновременна употреба на силденафил и варденафил с телапревир. За лечение на еректилна дисфункция, можете да приемате внимателно тадалафил в единична доза, не по-голяма от 10 mg (не повече от 1 път за 72 часа). В този случай, нежеланите ефекти на PDE-5 инхибиторите трябва да бъдат внимателно проследявани. При лечението на белодробна хипертония едновременното приложение на силденафил или тадалафил и телапревир е противопоказано.

Инхибитори на протонната помпа

Мепрезор. Излагане на телапревир - без промяна - AUC - 0.98 (0.91-1.05), Cмакс - 0.95 (0.86-1.06). Тъй като езомепразол не повлиява концентрацията на телапревир в кръвната плазма, инхибиторите на протонната помпа могат да се приемат без адаптиране на дозата.

свръх доза

симптоми: при получаване на телапревир в доза 1875 мг се наблюдава на всеки 8 часа в продължение на 4 дни следните нежелани реакции: гадене, главоболие, диария, анорексия, дисгеузия и повръщане.

лечение: Няма специфичен антидот за телапревир. Лечението на предозирането включва общи поддържащи мерки, вкл. контрол на жизнените признаци и клиничното състояние на пациента. Ако е необходимо, смученото активно вещество се отстранява чрез стимулиране на повръщане или чрез измиване на стомаха. Активният въглерод също е ефективен.

Не е известно дали телапревир се отстранява чрез перитонеална диализа или хемодиализа.

Пътища на приложение

Предпазни мерки за веществото Telaprevir

Общи. Телапревир трябва да се използва само в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин, в противен случай лечението няма да бъде ефективно. Дозата на телапревир не може да бъде намалена, защото това може да доведе до неефективна терапия.

Telaprevir не може да се използва като монотерапия, или само с пегинтерферон алфа или само с рибавирин.

Преди започване на лечение с телапревир трябва да се проучат инструкциите за употреба на ПЕГ-интерферон алфа и рибавирин. Клиничните данни за използването на телапревир при пациенти, които не са имали ефекта на терапии включват инхибитори на NS3 / 4A HCV протеазен или повторно приложение не. Ако искате да спрете употребата на телапревир се дължи на появата на сериозни нежелани странични ефекти на лекарства или недостатъчно вирусологичен отговор, а след това по-късно да продължат лечението телапревир не могат.

Обрив. Комбинацията от лечението с телапревир, пегинтерферон алфа и рибавирин са били регистрирани тежки кожни реакции (включително токсична епидермална некролиза), които потенциално биха могли да застрашат живота на пациента или да доведат до смърт. Смъртоносни резултати са наблюдавани при пациенти с прогресиращ обрив, придружени от системни прояви, които продължават да получават телапревир като част от комбинираната терапия след откриването на тежък обрив.

В плацебо-контролираните клинични изпитвания на фаза 2 и 3 случаи на лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (РОКЛЯ-синдром) са наблюдавани при 0,4% от пациентите. Честотата на синдрома на Stevens-Johnson е наблюдавана при по-малко от 0,1% от пациентите. Във всички случаи обривът се решава след преустановяване на лечението. Пациентът трябва да бъде информиран за вероятността от развитие на тежък обрив и необходимостта от консултация с лекаря в случай на нов обрив или повишена тежест на съществуващия обрив.

Препоръки за оценка на тежестта и корекцията на обрив

Обрив с лека степен. Локализиран обрив и / или локализиран обрив с лезии на ограничена част от повърхността на тялото (може да се появи на няколко изолирани области на тялото). Необходимо е да се проследява прогресирането на обрива, докато симптомите бъдат напълно отстранени.

Обрив с умерена степен. Дифузивен обрив, покриващ ≤50% от повърхността на тялото. Проследява прогресията на обрив или системни симптоми, докато обривът изчезне. Обмислете възможността да се консултирате с дерматолог. В случай на прогресия на обрива трябва да се обсъди възможността за преустановяване на употребата на телапревир. Ако се развие умерена степен на обрив и не се наблюдава подобрение в рамките на 7 дни след преустановяване на лечението с телапревир, рибавирин трябва да се преустанови. Може да се наложи по-рано прекъсване на лечението с рибавирин, ако има значимо прогресиране на обрива след преустановяване на лечението с телапревир. Възможно е да продължи приложението на ПЕГ-интерферон алфа, освен когато медицинско е необходимо да се спре употребата на пегинтерферон алфа. В случай на прогресия на умерен до тежък обрив (с лезия> 50% от площта на тялото), е необходимо напълно да се прекрати употребата на телапревир.

Обрив тежък. Обрив улавя> 50% от повърхността на тялото, или свързани със значителни системни симптоми, появата на мехурчета, мехури, язви на лигавицата, органова увреда, пилинг епидермис. Трябва незабавно да спрете да приемате телапревир, да се консултирате с дерматолог, да наблюдавате състоянието на пациента, докато изчезнат обривите. Терапията с рибавирин и пегинтерферон алфа може да продължи. Ако не се наблюдава подобрение на пациента в продължение на 7 дни след прекратяване на телапревир препоръчва едновременно или последователно временно или постоянно прекратяване на рибавирин и / или пегинтерферон алфа. За медицинско-рано може да поиска отмяна прекратяване или рибавирин и / или пегинтерферон алфа.

Диагностика или подозрение върху генерализиран булозен обрив, РОКЛЯ-синдром на Stevens-Johnson / токсична епидермална некролиза синдром, остра генерализирана exanthematous пустулоза, полиморфна ексудативна еритема. Симптомите на синдром на Стивънс-Джонсън: Разпространението на тежък обрив с лющене на кожата, които могат да бъдат придружени от треска, грипоподобни симптоми, мехури в устата, зоната около очите и / или по гениталиите. Трябва незабавно да спре напълно употребата на телапревир, пегинтерферон алфа и рибавирин, да потърси съвет от дерматолог. Необходимо е също така да се обмисли възможността за премахване на други приети лекарства, които имат страничен ефект под формата на тежък кожен обрив.

Не е възможно отново да се започне лечение с телапревир след оттеглянето му.

Анемия. Когато се използва телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин, честотата на анемията се увеличава, вкл. тежка степен. Препоръчва се мониториране на концентрацията на Hb преди и по време на лечението.

В случай на премахване на рибавирин поради развитието на анемия, също е необходимо терапията с телапревир да се преустанови. С отстраняването на телапревир, дължащо се на развитието на анемия, пациентите могат да продължат лечението с рибавирин и пегинтерферон алфа през предписания период.

Лечението с рибавирин може да бъде възобновено съгласно препоръката за употреба на рибавирин. Не намалявайте дозата на телапревир и продължете лечението с телапревир в случай на отмяна.

Анемия. Развитието на анемия е съобщено при лечение с пегинтерферон алфа и рибавирин. Добавянето на телапревир към пегинтерферон алфа и рибавирин се свързва с допълнително намаляване на концентрацията на Hb. Намаляването на нивото на Hb се наблюдава през първите 4 седмици от лечението, достигайки най-ниските стойности в края на лечението с телапревир. След спиране на употребата на телапревир, съдържанието на Hb постепенно се връща до наблюдаваните нива при употребата на пегинтерферон алфа и рибавирин. Стойностите Hb ≤10 г / дл се наблюдават при 36% от пациентите, получаващи комбинирана терапия с телапревир, в сравнение с 17% от пациентите, получаващи само пегинтерферон алфа и рибавирин. В клинични проучвания, намаляване на Hb ≤10 г / дл беше отбелязано по-рано във времето при пациенти, получаващи комбинирана терапия с телапревир, в сравнение с тези, които са получавали рибавирин, пегинтерферон алфа и 56 ден (обхват 8-365 дни) на 63 ден (обхват 13 -341 дни). Стойностите на Hb 3;

- абсолютен брой неутрофили> 1500 / mm 3;

- адекватно контролирана функция на щитовидната жлеза (TTG);

- изчислен Cl креатинин ≥50 ml / min;

- концентрация на калий ≥3,5 mmol / l;

- албумин> 3.3 g / dl.

Провеждането на общи кръвни изследвания (включително с анализа на левкоцитната формула) се препоръчва на 2, 4, 8 и 12 седмици и след това на клинични показания.

Биохимичен анализ на кръв (концентрацията на електролити, серумен креатинин, пикочна киселина, чернодробни ензими, билирубин, TSH) се препоръчва при същата честота като тази на основните изследвания на кръвта, или съгласно клиничните индикации.

Недостатъчен отговор на лечението. Пациентите с незадоволителен отговор на антивирусната терапия трябва да преустановят лечението.

Употреба на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа-2b. Всички клинични проучвания фаза 3 са били проведени с помощта на пегинтерферон алфа-2а телапревир в комбинация с рибавирин. Данните за употребата на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа-2b при пациенти, лекувани преди това отсъства, както и данни за употреба при пациенти, които не са получили предварително третиране, е ограничен. Пациентите не са получили предварително лечение по време на терапията с пегинтерферон алфа 2а / рибавирин (п = 80) или пегинтерферон алфа-2b / рибавирин (п = 81) в комбинация с телапревир в отворено проучване отбележи сравнима честота SVR. Въпреки това, пациентите, лекувани с пегинтерферон алфа-2b, по-често увеличаване на вирусния товар, и те са по-малко вероятно да отговарят на критериите за намаляване на общата продължителност на лечението.

Употребата на телапревир при лечението на други генотипове на HCV. Няма достатъчно клинични данни за лечението на пациенти с други генотипове на HCV, в допълнение към 1-вия. В тази връзка, употребата на телапревир при пациенти с други HCV генотипове, в допълнение към първата, не се препоръчва.

Употреба при пациенти с напреднало чернодробно заболяване. Хипоалбуминемия и намаляват броя на тромбоцитите са отбелязани като прекурсори на сериозни усложнения на заболяване на черния дроб, както и за лечение на интерферони (включително чернодробна недостатъчност, тежки бактериални инфекции). В допълнение, пациентите с тези характеристики, получаващи телапревир в комбинация с пегинтерферон плюс рибавирин, имат висока честота на анемия. Телапревир в комбинация с пегинтерферон плюс рибавирин не се препоръчва за употреба при пациенти с показатели на тромбоцитите 3 и / или албумин 10 точки в Child-Pugh) или декомпенсирана цироза (асцити, кървене поради портална хипертония, енцефалопатия или жълтеница не причинява синдром на Gilbert) не са проучени. Поради това употребата на телапревир при тези пациенти не се препоръчва.

Употребата на телапревир също не е проучвана при пациенти с умерена степен на увредена чернодробна функция (степен B, 7-9 по скалата Child-Pugh). Препоръчваните дози на телапревир за тази категория пациенти не са установени. Поради това не се препоръчва назначаването на телупревир при тази категория пациенти.

Вижте описанията на пегинтерферон алфа и рибавирин, които трябва да се прилагат едновременно с телапревир.

Трансплантацията. Изследванията са проведени върху използването на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин на пациенти с HCV генотип 1, които са претърпели чернодробна трансплантация без цироза, със стабилна чернодробна присадка получаване такролимус или циклоспорин А. профил на безопасност за лечение на пациенти, които не са били лекувани с терапия и също вече е получил си изложена донора на чернодробна трансплантация, при непрекъснато въвеждане immunodspressantov такролимус или циклоспорин а е сравним профил на безопасност при пациенти, които не са подложени на трансплантация.

Няма клинични данни за лечението на пациенти с телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин преди трансплантация или в пери-трансплантационния период.

HCV / HIV коинфекция (вирус на човешката имунна недостатъчност). Използването на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин при пациенти с HCV / HIV е оценена в изследване на ХИВ-позитивни пациенти, докато една група от пациенти, които не са получили никаква антиретровирусна терапия, друга група - получили. Профилът на безопасност на телапревир при лечението на коинфектирани пациенти, които преди това не са получавали или са били подложени на антиретровирусна терапия с телапревир е сравнима профил на безопасност при лечение на пациенти monoinfitsirovannyh (само HCV). Изключенията са пациенти, получаващи антиретровирусна терапия в същото време атазанавир / ритонавир, в които не е преходно повишаване на концентрацията на билирубин в втора седмица от лечението. Концентрацията на билирубин се нормализира до 12-та седмица на лечението.

Съпътстваща HCV / HBV инфекция (вирус на хепатит В). Няма данни за употребата на телапревир при пациенти със съпътстваща HCV / HBV инфекция.

Употреба при деца. Telaprevir не се препоръчва за употреба при деца и юноши на възраст под 18 години, тъй като безопасността и ефикасността му при тази популация не са установени.

Болести на щитовидната жлеза. По време на комбинираната терапия, включително телапревир може да се увеличи концентрацията на кръвта на TSH, което може да показва обостряне или повторение на предварително съществуващи или прехвърля в миналото хипотиреоидизъм или хипотиреоидизъм настъпва de novo. Концентрацията на TSH в кръвта трябва да се проследява преди и по време на лечението с комбинация от телапревир. Лечението се провежда в съответствие с клиничната приложимост, вкл. може да е необходимо да се коригира дозата на тироидна хормонална заместителна терапия при пациенти с предшестващ хипотиреоидизъм.

Важна информация относно някои от помощните вещества, които съставляват таблетките за тялото. Тази дозирана форма съдържа 2,3 mg натрий в една таблетка, която трябва да се има предвид при лечението на пациенти, приемащи диета с контролирано съдържание на натрий.

Влияние върху способността за управление на превозни средства, механизми. Telaprevir има малък или никакъв ефект върху способността за шофиране и работа с машини. Не са провеждани съответни проучвания. При някои пациенти, приемащи телапревир, се съобщава за слабост и ретинопатия, което трябва да се има предвид при оценката на способността на пациента да управлява превозни средства или да работи с механизми.


Предишна Статия

Хепатит C генотип 1

Следваща Статия

Анализ на Vgs

Статии Хепатит