Incivo (Incivo 375 mg)

Share Tweet Pin it

Описанието е актуално 13/11/2015

  • Латино име: Telaprevir
  • ATX код: J05AE11
  • Химична формула: C36Н53N7О6
  • CAS код: 402957-28-2

Химични свойства

Telaprevir е антивирусен агент, инхибитор NS3-4A протеази причиняващ агент хепатит С. Веществото се произвежда в филмирани таблетки и се използва в комбинация с други лекарства.

Фармакологично действие

антивирусен.

Фармакодинамика и фармакокинетика

За нормална репликация на вируса на хепатит С е необходимо серин NS3-4A протеаза. Това вещество инхибира протеазата, като по този начин предотвратява умножаването на вируса.

Доказано е, че по-дивите щамове на вируса понякога имат съпротива срещу действието на лекарството. Кръстосана резистентност се притежава от това съединение и представители на класа протеазни инхибитори в системата репликон на HCV. Въпреки това, няма данни за повторно лечение при пациенти без имунен отговор към Telaprevir.

Фармакокинетичните параметри на лекарството са изследвани при пациенти с хепатит С и здрави доброволци. Лекарството се прилага в стандартна доза от 2250 mg на ден в продължение на 3 месеца в комбинация с рибавирин и пегинтерферон алфа или отделно от лекарствата. В случай на монотерапия, плазмената концентрация на лекарството е по-ниска, отколкото при сложно лечение.

След като таблетката навлезе в храносмилателния тракт, активният ингредиент се абсорбира в тънките черва. Максималната концентрация се наблюдава след 4-5 часа. Проучванията извън живия организъм отделно върху човешки клетки показват, че телапревир е субстрат Р-гликопротеин.

Трябва да се отбележи, че когато се приема лекарството заедно с мастна храна с високо съдържание на мазнини, неговата плазмена концентрация се увеличава с 20%. Също така, когато приемате лекарства на празен стомах, AUC намалява с почти 73%.

Веществото се свързва с кръвните плазмени протеини с 60-75% (албумин, гликопротеин). Метаболизмът в черния дроб е доста ефективен. В тялото това съединение се подлага на реакции хидролиза, окисляване и възстановяване на. Метаболитите могат да се открият в кръвната плазма, изпражненията и урината. Основните метаболити на лекарството са R-диастереомер на телапревир (по-малко активен), пиразинова киселина, алфа ketoamidny неактивен метаболит.

Това химическо съединение действа като a инхибитор на изоензима CYP3A4. Невъзможно е напълно да се изключи възможното индуциране на други метаболитни ензими. В хода на лабораторните изследвания е доказано, че лекарството не инхибира алкохол дехидрогеназа, UGT1A9 или UGT2B7. Лекарството се екскретира основно с изпражнения, издишване на въздух и урина.

Не са провеждани проучвания за ефикасността и безопасността на употребата на лекарството при лица на възраст под 18 години и над 65 години. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност максималната концентрация в кръвта е с 10% по-висока, отколкото при здрави хора. Променена също така е отбелязана фармакокинетични параметри при лица, страдащи от чернодробни заболявания с различна тежест.

В зависимост от пола или расата на пациента, корекцията на дозата не се извършва.

Индикации за употреба

Веществото е предписано като част от цялостно лечение:

  • в хроничен хепатит С на генотип 1, придружен от чернодробно заболяване (цироза) в комбинация срибавирин и пегинтерферон алфа, ако антивирусната терапия не е проведена преди това;
  • пациенти с хепатит C, които са лекувани интерферон алфа (монотерапия или комбинация с рибавирин), включително тези, които имат рецидив, липса на ефект или непълна реакция при лечението.

Противопоказания

Лекарството не се използва:

  • в комбинация с лекарства, чийто метаболизъм зависи от това изоензим CYP3A, антиаритмични лекарства 3, 1Аили 1C класове (с изключение на лидокаин);
  • при алергии върху активното вещество;
  • при деца под 18-годишна възраст и пациенти в старческа възраст над 65-годишна възраст.

Странични ефекти

Повече от 5% от пациентите, лекувани с лекарството, са наблюдавани: сърбеж, диария, обрив по кожата, анемия (тежки - 2-3%), лимфопения, гадене и повръщане, тромбоцитопения.

Също така могат да възникнат нежелани реакции, дължащи се на едновременна употреба интерферон и рибавирин.

По време на лечението често са били:

  • гъбични лезии на устната кухина, хипотиреоидизъм, припадане, слабост, изкривяване на усещането за вкус;
  • пукнатини и кървене от ануса, аноректален сърбеж (симптоми на лека или умерена тежест);
  • оток на лицето, екзема, алергични обриви;
  • хиперурикемия, хипербилирубинемия, хиперкалиемия;
  • ниско хемоглобин и количество левкоцити;
  • увеличаване LDL, холестерол, креатинин в кръвта.

По време на постмаркетингови проучвания с неизвестна честота се развиват следните: токсична епидермална некролиза, урацилова нефропатия, мултиформен еритема ексудативен, прената азотемия.

Telaprevir, Инструкции за употреба (метод и дозировка)

Лекарството трябва да се лекува от опитен лекар, който ще предпише подходящ режим на лечение и дозировка.

Лекарството под формата на таблетки се приема навътре с 0,75 грама (2 таблетки при 0,375 г) 3 пъти на ден на редовни интервали (на всеки 8 часа). Има и режим на лечение, при който се приемат три таблетки (1.125 грама) два пъти дневно по време на хранене. Препоръчваната дневна доза е 2 грама 250 мг телапревир на ден (6 таблетки от 375 мг).

Таблетката не може да бъде разделена, раздробена или сдъвкана. Най-ефективно е да приемате лекарства, докато приемате висококалорични храни с високо съдържание на мазнини.

Препоръчва се употребата на лекарството като част от комплексно лечение в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин. Допълнителните лекарства трябва да се приемат още поне 12 седмици след края на лечението с Telaprevir.

Продължителността на лечението зависи от лабораторните параметри и състоянието на пациента.

Съществува и режим на лечение, който се използва боцепревир и Telaprevir за HIV-инфектирани пациенти с хепатит С. Дозировката е предписана от лекар.

свръх доза

При продължително приложение на големи дози (1,9 грама) в продължение на 4 или повече дни, може да има: изкривяване на усещането за вкус, диария, липса на апетит, главоболие, гадене, повръщане. Като лечение поддържат работата на важни системи на органите на пациента. Можете да измиете стомаха, като вземете enterosorbents неефективен. Веществото не е специфично противоотрова.

взаимодействие

Фармакокинетиката на лекарството е пряко повлияна от лекарства, метаболизирани от изоензима CYP3A или Р-гликопротеин. Инхибиторите на тези ензими водят до повишаване на плазмената концентрация на Telaprevir. А телапревирът от своя страна може да увеличи нежеланите ефекти и да удължи терапевтичния ефект от използването на такива лекарства.

Когато се комбинира с лекарство триазолам и мидазолам удължено и засилено успокояване, повишена респираторна депресия.

Комбинирано лечение с наркотици амиодарон, бепридилом, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, алфузоцин, силденафил увеличава риска от нарушения на сърдечния ритъм, може да понижи кръвното налягане.

ерготамин, ергоновин, дихидроерготамин и atovastin може да доведе до спазми на периферни съдове или исхемия.

Когато лекарството се комбинира с ловастатин, аторвастатин и симвастатин повишен риск от развитие миопатия и рабдомиолиза.

Телапревир намалява плазмените нива есциталопрам. друг селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина с лекарството комбинирано с повишено внимание, може да се наложи да коригирате дозировката.

Не използвайте това вещество паралелно с антиаритмични лекарства клас 3, 1А или 1C клас.

Съвместно приложение на Telaprevir и рифампицин води до намаляване на AUC на антивирусното средство с приблизително 90%. Едновременното приемане на лекарства е противопоказано.

Не се препоръчва да се комбинират антивирусни таблетки с лекарства Жълт кантарионът е ароматизиран.

Едновременно приемане индуктори на микрозомални чернодробни ензими и лекарствата значително намаляват ефективността на антивирусната терапия.

Това вещество повишава концентрацията дигоксин в кръвта. Затова се препоръчва да се използва минимално активната доза на антиаритмичното лекарство, за да се наблюдава нивото му в плазмата.

Ако успоредно с това лекарство пациентът отнема золпидем, необходимо е да се коригира дозата на хапчетата за сън.

кетоконазол и итраконазол повишаване на плазмените нива на лекарството и обратно. Ако трябва да споделите и двете лекарства, не можете да предписвате дози противогъбични средства повече от 200 mg.

Случаите са описани при комбинирано лечение вориконазол, позаконазол с Telaprevir доведе до развитието на вентрикуларна тахикардия и удължаване на интервала QT. Трудно е да се предскаже как двете лекарства ще повлияят на метаболизма един на друг и на човешкото тяло като цяло. Комбинирането на наркотици не се препоръчва.

Когато лекарството се комбинира с амлодипин биологичната достъпност на последния се увеличава почти трикратно. Необходимо е да се настрои дозата и да се следи внимателно състоянието на пациента.

Едновременното приложение на лекарството и ритонавир (атазанавир) може да намали бионаличността на телапревир с 20% и увеличаването на същия показател през 2007 г атазанавир на 17%. По време на лечението се препоръчва да се наблюдава концентрацията билирубин в кръвта.

Лекарството намалява ефективността ефавиренц и се увеличава TDF.

Не се препоръчва да комбинирате лекарството с силденафил или варденафил. С особено внимание се предприемат тадалафил.

Условия за продажба

Може да се нуждаете от рецепта.

Специални инструкции

С изключително внимание, лекарството се използва в клинично значими случаи брадикардия, удължаване на интервала QT, със сърдечна недостатъчност, с хипомагнезиемия или хипокалиемия, при пациенти с чернодробна недостатъчност.

Ако в хода на лечението имаше нежелани реакции, поради които е необходимо да спрете приемането на хапчетата, не е препоръчително да се подновява лечението с лекарството.

По време на лечението се препоръчва да се наблюдава нивото на калий, калций и магнезий в кръвта.

Съгласно клиничните показания и на 4 и 12 седмици от лечението могат да се направят тестове за вирусно натоварване. Ако тестът няма положителен ефект върху хода на заболяването, лечението трябва да бъде прекъснато.

Преди да започнете лечението, трябва да направите пълна кръвна картина левкоцитната формула, определя нивото на електролитите в кръвта, серумен креатинин, пикочна киселина и TSH.

Няма достатъчно данни за употребата на това вещество при лечението на пациенти, които са претърпели трансплантация на органи или са на път да станат донори. В тази група лекарството не се лекува с лекарството.

По време на сложната терапия с това лекарство в кръвта може да се повиши концентрацията TSH, това показва рецидив или първично развитие хипотиреоидизъм.

Лекарството почти няма ефект върху способността на пациентите да шофират. Въпреки това, трябва да се има предвид, че случаите на припадък и ретинопатия.

деца

Не са провеждани проучвания за ефикасността и безопасността на лекарството при деца.

При бременност и кърмене

Точно преди началото на лечението е необходимо да се премине тест за бременност. По-добре да не планирате детето в продължение на 6 месеца след края на лечението.

Лекарството влияе върху ефективността на хормоналните контрацептиви, е необходимо да се използват бариерни методи за контрацепция. Приемането на таблетки може да се поднови 2 месеца след края на лечението.

Препоръчва се да спрете кърменето.

Препарати, които съдържат (аналози)

Телапревир в Русия има търговско наименование Insivo.

Отзиви за телапревир

Прегледи за лекарството малко. Лекарството е доста ефективно, но скъпо. Нежеланите реакции не се проявяват по-често, отколкото е описано в инструкциите, но паралелното приемане на други лекарства може да влоши общото благосъстояние.

Цената на Telaprevir, откъде да купите

Купете телапревир в лекарството Insivo е възможно за 80-450 000 рубли за опаковане, 168 таблетки от 375 грама всеки.

Нов лек за хепатит С

Официалната статистика на СЗО гласи, че най-малко 150 милиона души са носители на вируса на хепатит С (HCV инфекция). Сред тях 300 000 души умират всяка година поради чернодробна недостатъчност, причинена от вирусното натоварване. В Русия статистиката за броя на заразените "плува" поради липсата на надеждни данни. Въпреки това, експертите смятат, че епидемиологията в Руската федерация е около 5-7 милиона заразени, което съответства на 2,5% от общото население на страната.

"Безплатно" лечение в Русия

Днес, единственото лечение за хепатит С е интерферон, вероятно в комбинация с рибавирин, въпреки че е клинично доказано, че неговата ефективност не надвишава 40%. Освен това тя не може да се нарече широко достъпна, тъй като се изисква курс от 12-36 месеца, чиято стойност варира съответно от 0,5 до 1 милион рубли. Средно, лечението на един пациент струва 840 000 рубли.

В тази връзка Министерството на здравеопазването в областта на здравеопазването изпълнява специални програми за така нареченото безплатно лечение. От 2007 до 2009 г. в различните региони на страната имаше финансиране за пациенти, страдащи от хроничен хепатит С. В действителност обаче, поради огромния списък от бюрократични процедури, само 10% от нуждаещите се пациенти получиха безплатен курс. И от 2010 г. насам и само за свободно започна да се лекуват само тези, които са заразени както с HCV, така и с ХИВ инфекция. По този начин мнозинството от руските граждани всъщност не са на разположение за лечение.

Справедливо трябва да се каже, че през август 2016 г. е стартирана програма за споделяне на риска, която се контролира от главния хепатолог на Министерството на здравеопазването на RF, P.O. Богомолов. Особеността на тази програма е да промени парадигмата на търговските дейности на фармацевтичните компании. Това означава, че лекарствата за пациенти с хепатит С ще бъдат закупени чрез разсрочено плащане. И пълната цена на продуктите ще бъде платена само ако след употребата на наркотици пациентите наистина се подобриха.

Понастоящем се провеждат преговори по подобна схема на сътрудничество с няколко фармацевтични компании. И, според Богомолов, в този проект изрази желанието да участват не само местни, но и чуждестранни производители. Независимо от това конкретни марки все още не са споменати и все още не е известно какви бюрократични затруднения ще срещнат хората, за да участват в тази програма.

Нови лекарства

Не само високо разпространение на инфекцията предизвиква учените да разработят нови лекарства, но и ниска ефективност, високата цена и много странични ефекти, характерни за класическата терапия интерферон и рибавирин. Основното направление на изследването е разработването на лекарства, които директно унищожават вируса и намаляват неговата репликация без хепатотоксичен страничен ефект. Важна роля играят изследванията на молекулната структура на вируса, за да се изолират основните ДНК фрагменти, които стимулират развитието на патологичния процес.

В хода на изследването са разработени инхибитори на вирусни полимерази и протеини, които показват доста висока ефективност. Въпреки това, повечето лекари вярват, че тези лекарства не са самостоятелни и са ефективни само когато са комбинирани с интерферон. Въпреки това, някои от подобрените форми на лекарства ни позволяват да променим антивирусната терапия, като отхвърлим хепатотоксичните активни вещества.

Ако името на продукта завършва в "-previr", се отнася до група на протеазни инхибитори на вируса, ако "-buvir" - е инхибитор на полимераза, и ако "-asvir" - че инхибитори на NS5A протеин. Отделна група включва експериментални лекарства, по-специално блокери на микро-РНК вирус (Miravirsen).

Телапревир, Бозепревир, Нарлапревир

Първото успешно развитие в областта на създаването на ефективни лекарства за HCV инфекция е наркотиците Telaprevir (Insivo) и Bocepreviros. Тези насочени лекарства, принадлежащи към групата на протеазните инхибитори, бяха разработени през 2011 г. В продължение на три години са проведени клинични изпитвания в САЩ и Европа, в резултат на което тяхната ефективност е установена.

До появата на Telaprevir и Boceprevir през 2004 г. е разработен протеазен инхибитор BILN 206. Проучванията показват, че това вещество в рамките на два дни намалява вирусното натоварване с 100-1000 пъти. Въпреки това, лекарството не се продава поради високата му кардиотоксичност.

Сега Телапревир (курса 12 седмици) и Боцепревир (курса 24 седмици) могат да се прилагат под формата на съвместно лечение тристепенен че се понася много добре от пациентите. Концепцията за тристепенна терапия означава едновременното приложение на Telaprevir или Bocepreviros, интерферон и рибавирин. От нежеланите реакции, с изключение на леко сърбеж на кожата и разстройство на усещането за вкус. Беше отбелязано, че ефективността на тези лекарства е значително увеличена от 34% на 81%, ако преди това пациентът вече е приемал интерферон и рибавирин. Но докато средната ефективност на тези лекарства е само 60%.

Установено е, че телапревир стимулира натрупването на резистентни мутагенни форми на вируса в тялото. Въпреки че лекарите смятат, че те вече са образувани по време на патогенезата на хепатит С. Броят на мутагените е 0,2-2% от всички вирусни клетки.

По-интересното развитие може да се нарече Нарлапревир, лекарство, създадено от руски учени през 2009 г. Непосредствено след синтеза на стабилен молекулен комплекс започнаха широкомащабни клинични проучвания и през 2016 г. бяха получени надеждни резултати. Оказа се, че след шест месечен курс при пациенти с генотип 1 на HCV-инфекцията е регистрирано SVR в 89% от първичните пациенти и 70% от тези, които вече са получили лечение с интерферон. Тези резултати са важни, защото схема лечение интерферон + рибавирин положителната динамика се фиксира в 59% и 24% от пациентите, съответно.

Развитие Narlaprevira проведе във връзка с Тексас институт на черния дроб, както и общо за проекта са били изразходвани 700 милиона рубли, от които 120 милиона сметки на бюджета. Съобщено беше за пускането на този наркотик на широк пазар, а производителят обеща, че цената му ще бъде няколко пъти по-ниска от тази на чуждестранните партньори. Съществуват доказателства, че сега тя се произвежда в наркозавод "Ярославъл" и се продава под търговското наименование Arlansa.

sofosbuvir

Друга линия от нови лекарства е Sofosbuvir, нуклеотиден аналог, продаван под търговското име Sovaldi. Той е включен в списъка на най-важните лекарства на СЗО, но неговата стойност може да бъде безопасно наречена трансцедентална за обикновения човек. Сега се използват няколко режима на лечение със Sofosbuvir:

Клиничните проучвания показват, че употребата на Sofosbuvir може да намали продължителността на терапията с интерферон с 2-4 пъти и значително да намали броя на нежеланите реакции.

Основните производствени ресурси се намират в Индия, където Sofosbuvir се произвежда под дузина различни търговски имена. В действителност, те всъщност са произведени в две фабрики, разположени в различни градове, и няма съществена разлика между характеристиките на проблема. Таблетките на първото предприятие или фабрика (Hetero Laboratories Limited) имат ярко жълт цвят с надписа "S14" и "H". Таблетите на втората компания (Natco Pharma Limited) се произвеждат в кафяв цвят и имат надпис "400". Това е цялата разлика и техният състав и принципът на фармакологичното действие са еднакви.

Най-важното е, че всички продадени Sofosbuvir са същите таблетки, произведени в Индия. Те се разпространяват само с различни имена и различни цени, просто казано, това е маркетинговият курс на посредниците. Ето защо няма смисъл да се вземе по-скъпо лекарство, тъй като вече е доста скъпо. Сред продадените генерични (качествени аналози) може да привличат вниманието към Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir и др.

Софосбувир +...

От 2013 г. до сега Софосбувир остава един от най-важните компоненти на терапията с неинтерферон. Поради това се използва като основно активно вещество, когато се комбинира с други лекарства. В резултат на синтеза на няколко химични компонента са създадени лекарства с такива търговски наименования:

  • Epclusa (sofosbuvir Velpatasvir +) - активен инхибитор полимераза е одобрен от FDA контрол отговаря за контрол на качеството и САЩ лекарства като ефективно средство за коригиране bezynterferonovoy терапия на пациенти с всеки генотип на HCV инфекция. Хората без цироза получават тримесечен курс, чиято ефективност е 100% за втория, четвъртия и шестия генотип и 98% за останалите. Пациентите с компенсирана цироза получават тримесечен курс, чиято ефективност е 83% според резултатите от клиничните изпитвания. Ако наркотикът се прилага на хора в продължение на 6 месеца, при 86% от пациентите се постига устойчив вирусологичен отговор. За тези, които страдат от декомпенсиран цирозен стадий, е показан шестмесечен курс на Epclusa с рибавирин, който е излекувал 94% от пациентите. Трябва обаче да се отбележи, че цената на лекарството в САЩ е 75 000 долара;
  • Harvoni (sofosbuvir Ledipasvir +) - трета СЗО одобрено лекарство за лечение на хроничен хепатит С, но той е в сила само, когато 1-ва генотип. В резултат на клиничните проучвания е доказано, че ефективността на Harvoni е еднаква при монотерапия и при едновременно приложение с рибавирин. Устойчив вирусологичен ефект се наблюдава при 99% от пациентите с фиброзна дегенерация на черния дроб и при 95% от пациентите с цироза. До 2015 г. Джорджия купи наркотика Sowaldi за държавната програма за лечение, при която 20 хил. Души спадат от 160 хиляди в нужда. През 2016 г. Министерството на здравеопазването на Грузия решава да закупи Harvoni, тъй като такава схема за лечение е по-евтина и по-ефективна. Подобен ефект и ефект са генеричните лекарства Hepcinat LP и Twinvir.

Въпросът за целесъобразността на покупката на генерични лекарства вече е отворен. Тези, които получават скъпо лечение с оригинални лекарства в Германия, Израел или САЩ, твърдят, че само това може да помогне. Хората с по-скромно финансово положение заявяват, че няма нужда от надплащане, тъй като генеричните лекарства също помагат да се възстановят. Следователно споровете се решават само с финансови средства. В края на краищата, ако тримесечната ставка Харвония струва $ 50 000, тогава същата Twinvir ще струва $ 2100.

Въпреки това, при закупуването на аналози е много важно да не се сблъскате с фалшива. Официалните генерични продукти, които имат лицензиран франчайз, се намират само в Индия. Качеството на аналозите, произведени в Китай или Египет, все още се съмнява.

Неразумно високите цени за наркотици като "Харвуни", "Телапревир" и други производители обясняват това: "все още е по-евтино и по-безопасно от трансплантацията". Това означава, че такава цена е направена от търговска гледна точка и не е свързана с технологични трудности при производството на наркотици.

Софосбувир + даклутасвир / симеписвир

В допълнение към комбинацията от лекарства, които са съставени от sofosbuvir, пациентът може да поеме отделните лекарства, например, с sofosbuvir Daklatasvirom или Simeprevirom. Комбинацията от Sofosbuvir + лапипасвир отдавна не се счита за комбинация от две отделни лекарства поради освобождаването на Харвуни и генерични лекарства.

Що се отнася до Daklataswir и Simeprevir, те и двамата бяха освободени през 2015 г. като допълнение към Sofosbuvir, за да подобрят неговата ефективност. Присъствието на тези компоненти обаче само повиши цената на общата терапия с 66 000 долара и в резултат на това достигна 170 000 долара (през 2015 г. в САЩ). Предпочитанието за този или този вид терапия се дава в зависимост от индивидуалната анамнеза и текущото състояние на пациента. Сега лекарите предлагат такива режими на лечение:

Insivo® телапревир

инструкция

  • руски
  • казахски руски

Търговско наименование

Международно непатентно име

Формуляр за дозиране

Таблетки, покрити с филмово покритие, 375 mg

структура

Една таблетка съдържа:

активно вещество - телапревир 375 mg,

помощни вещества: хипромелоза, калциев хидрогенфосфат безводен ацетат сукцинат, микрокристална целулоза, колоиден безводен силициев диоксид, натриев лаурил сулфат, кроскармелоза натрий, натриев стеарил фумарат,

черупката: алкохол поливинил, макрогол, талк, титанов диоксид (Е171), жълт железен оксид (Е172).

описание

Таблетките се покриват с филмово покритие от жълто-кафяв цвят на капсула с гравиране "T375" от едната страна. На почивката таблетките са бели или почти бели на цвят.

Фармакотерапевтична група

Антивирусни лекарства за системна употреба. Антивирусни лекарства за директно действие. HIV протеазни инхибитори. Telaprevir.

ATX код J05AE11

Фармакологични свойства

Фармакокинетика Телапревир се приема с храна в доза от 1125 mg два пъти дневно в продължение на 12 седмици в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин. Алтернативно, телапревир може да се приема перорално с храна в доза от 750 mg на всеки 8 часа в продължение на 12 седмици в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин. Площта под кривата "концентрация-време" съотношение (AUC) на телапревир с едновременната употреба на пегинтерферон алфа и рибавирин се увеличава в сравнение с режим, в който само е приложимо телапревир.

AUC телапревир чрез комбиниране с пегинтерферон алфа-2а и рибавирин е по същество подобна AUC, наблюдаваната когато се прилага с пегинтерферон алфа-2b и рибавирин.

Telaprevir се приема перорално, абсорбира се, главно в тънките черва. Не са наблюдавани признаци на абсорбция в дебелото черво. Максималната плазмена концентрация (Cmax) след приемане на единична доза телапревир се постига главно в рамките на 4-5 часа. Проучванията при условия ин витро, извършени върху човешки Сасо-2 клетки показват, че телапревир е субстрат за Р-гликопротеин (P-GP).

телапревир Експозицията е била сходна при получаване на дневна доза от 2250 мг на веригата 750 мг на всеки 8 часа или 1125 мг два пъти дневно. Въз основа на експозицията симулация телапревир населението фармакокинетичен при равновесие, съотношението на геометричните средни най-малките квадрати (90% CI) за веригата 1125 мг два пъти на ден, и веригите 750 мг на всеки 8 часа бе 1.08 (1.02, 1.13) за AUC24, SS, 0,878 (0,827; 0,930) за Ctrough, р и 1.18 (1.12, 1.24) за Cmax, сс.

AUC Телапревир увеличава с 20% при получаването му след консумация на храна калории диета с високо съдържание на мазнини (56 гр мазнини, 928 ккал) в сравнение с приемането след консумация стандартен нормална храна енергийна стойност (21 г мазнина, 533 ккал). При получаване телапревир спрямо условия на гладно, получаващи храна след хранене стандартна стойност на мощността, AUC се намалява с 73%, време на приема на лекарството след консумиране на храна с високо съдържание на протеин и намалено съдържание на калории (9 грама мазнина, 260 ккал) -AUC намалява с 26%. Също AUC се понижава с 39%, когато се прилага с използване на нискокалорични храни с ниско съдържание на мазнини (3.6 грама мазнина, 249 ккал). Ето защо, телапревир трябва да се приема с храна.

Телапревир се свързва приблизително с 59% -76% с плазмените протеини. Телапревир се свързва главно с алфа 1-киселинния гликопротеин и албумина.

След перорално приложение, обемът на разпределение (Vd) се оценява на 252 литра, с междуиндивидуална вариабилност от 72,2%.

Телапревир до голяма степен се метаболизира в черния дроб, включително реакции на хидролиза, окисляване и редукция. В изпражненията, кръвната плазма и урината са идентифицирани много метаболити. Установено е, че главните метаболити на телапревир при множествена поглъщане са R-диастереомер на телапревир (30 пъти по-малко активна), метаболит пиразин киселина и се подлага на редукция на алфа ketoamidnoy комуникация телапревир (неактивен).

Проучвания, проведени при условия ин витро, като се използват рекомбинантни изоформи на цитохром Р450 човешкото (CYP), показват, че CYP3A4 е основната изоформа на CYP, отговорен за CYP-медииран метаболизъм на телапревир. Други ензими също могат да участват в метаболизма. Изследванията, използващи рекомбинантен човешки CYP Superforce показват, че телапревир е инхибитор на CYP3A4, с инхибиторен ефект срещу CYP3A4 в човешки чернодробни микрозоми е зависим от времето и концентрацията на телапревир. При условия ин витро не значително инхибиране на телапревир изоензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Въз основа на резултатите от клиничните проучвания на лекарствените взаимодействия не може да се изключи възможността за индукция на метаболитни ензими. Не е известно дали телапревир е субстрат, индуктор или инхибитор на други транспортни протеини, различни от P-zn.

След перорално приложение на еднократна доза от 750 мг телапревир здрави лица 90% от дозата се екскретира в изпражнения, урина и издишвания въздух в продължение на 96 часа, след прилагането. Средно приблизително 82% от приложената доза се екскретира с фекалии, 9% с издишан въздух и 1% с урина. Екскрецията в изпражненията в немодифицирана форма метаболит телапревир и VRT-127394 е 31.8% и 18.7%, съответно.

След перорално приложение, общият клирънс (Cl / F) на телапревир е 32,4 l / h, при междуиндивидуална вариабилност от 27,2%. Средната стойност на полуживота след перорално приложение на единична доза телпревир 750 mg обикновено варира от 4,0 до 4,7 часа. В равновесно състояние ефективният полуживот е приблизително 9 до 11 часа.

AUC Телапревир увеличи прекомерно няколко (във високи дози се увеличава малко повече) след перорално приложение на единични дози от 375 до 1 875 мг с храна, която вероятно се дължи на насищане (насищане) метаболитни пътища или молекулни транспортери.

Увеличаването на дозата от 750 mg на всеки 8 часа на 1875 mg на всеки 8 часа при многодозово проучване показва повишаване на приблизителната доза (около 40%) на експозицията на телапревир.

Фармакокинетика телапревир е оценена след единична доза от 750 мг при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс, 25-пъти нарастване на IC50 телапревир). Аминокиселинните замествания, възпроизведени чрез използване на HCV РНК, получени от серумни проби от пациенти, показват подобни резултати.

в витро способността за репликиране на резистентни към телапревир варианти е по-ниска в сравнение с дивия тип.

Кръстосана устойчивост (съпротивление)

Резистентността към телапревир мутации на HCV е анализирана за кръстосана резистентност към други протеазни инхибитори. Репликоните с единични замествания на позиция 155 или 156 и двойните замествания в остатъци 36 и 155 показват кръстосана резистентност към всички протеазни инхибитори, използвани в експеримента. Всички изследвани телапревир-резистентни мутации на аминокиселина са напълно чувствителни към интерферон-алфа, рибавирин и нуклеозидни и ненуклеозидни инхибитори на HCV полимераза. Няма клинични данни за повторно лечение на пациенти, които се наблюдават неефективността на терапия на базата на HCV NS3-4A протеазен инхибитор, като телапревир, и в момента няма клинични данни, показващи възможността за лечение на процент повторна употреба телапревир.

Ефикасността и безопасността на Insivo® комбинация антивирусна терапия с пегилиран интерферон алфа и рибавирин е оценена при пациенти с хронична HCV (генотип 1) нелекуван (наивни) и пациенти, лекувани преди това (пациенти с рецидив, частично и нула отговор). SVR (SVR) след тройна терапия с Insivo® се получава в 79% от наивни пациенти, 84% от пациенти с рецидив, 61% от пациентите с частичен отговор и 31% от пациентите с нулев отговор.

Индикации за употреба

Insivo® в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин, е показан за лечение на хроничен хепатит С генотип 1 при възрастни пациенти с компенсирано чернодробно заболяване (включително цироза):

които не са получили преди това лекарствена терапия (наивна)

които са били лекувани с интерферон алфа (пегилиран или непегилиран) като монотерапия или в комбинация с рибавирин, включително пациенти с рецидив, частични или липса на отговор (вж. "специални инструкции" раздел)

Дозиране и администриране

Лечението с Insivo® трябва да се извършва от лекар, който има опит в лечението на хроничен хепатит С.

Insivo® трябва да се приема заедно с рибавирин пегинтерферон алфа-2а или пегинтерферон алфа-2б. Моля, вижте раздела "Специални инструкции" за избор на пегинтерферон алфа-2а или пегинтерферон алфа-2b. За информация относно специфичните дози на пегинтерферон алфа и рибавирин, вижте инструкциите за употреба на тези лекарства.

Таблетките трябва да се приемат изцяло навътре (не дъвчете, не пречупвайте или разтваряйте таблетки).

Insivo®, 1125 mg (три таблетки, филмирани, 375 mg) трябва да се приемат перорално два пъти дневно по време на хранене; или Insivo®, 750 mg (две таблетки, покрити с 375 mg всеки) на всеки 8 часа с храна. Общата дневна доза е 6 таблетки (2 250 mg). Приемането на Insivo® без храна или без наблюдение на интервалите между дозите може да доведе до намаляване на концентрацията на телапревир в плазмата и до намаляване на терапевтичния ефект на Insivo®.

Продължителност на лечението - възрастни пациенти, които преди това не са получавали лекарства, и пациенти, които са претърпели релапс в миналото

Лечението с Insivo® трябва да започне като част от комбинирана антивирусна терапия (ПВТ) с ПЕГ-интерферон алфа и рибавирин и да продължи 12 седмици (вж. Фигура 1).

- При пациенти с неоткриваеми нива на РНК на вируса на хепатит С (HCV РНК) в 4-та и 12-та седмица на извършва допълнително 12-седмично лечение само пегинтерферон алфа и рибавирин, общата продължителност на лечението е 24 седмици.

- При пациенти с откриваема HCV РНК ниво по-малко 1000ME / мл в продължение на 4 минути, или 12 седмици, се провежда допълнително лечение в продължение на 36 седмици само с пегинтерферон алфа и рибавирин, общата продължителност на лечението е 48 седмици.

- За всички пациенти с цироза, независимо от неоткриваемо ниво на HCV РНК на 4 и 12 седмици препоръчва допълнителни 36 седмици на лечение само пегинтерферон алфа и рибавирин, общата продължителност на лечението е 48 седмици.

Фигура 1. Продължителност на лечението при пациенти, които не са получили преди това антивирусна терапия на хепатит С или които са имали предшестващ рецидив.

иnsivo®

пегинтерферон алфа + рибавирин (в случай, че HCV РНК е открита на 4-та или 12-та седмица)

пегинтерферон алфа + рибавирин

4 седмици 12 седмици 24 седмици 48 седмици

Нивото на HCV РНК трябва да се проверява на 4-та и 12-та седмица, за да се определи продължителността на лечението. При проучванията във фаза 3 се използва PCR в реално време с чувствителност 25 IU / ml за количествения метод и 10-15 IU / ml за качествен метод за откриване на неоткриваеми нива на HCV РНК.

Откриваеми нива на HCV РНК под границата на откриване на метода количествено не може да се приравни към "неоткриваем" за решение относно продължителността на лечението, тъй като тя може да доведе до назначаването на недостатъчна продължителност на лечението и да се увеличи честотата на рецидив (виж таблица 1 от правилата Insivo® спиране на лекарството, пегинтерферон алфа и рибавирин).

Продължителност на лечението - възрастни пациенти, които преди това са лекувани с частичен отговор или нулев отговор на терапията

Лечението трябва да започне Insivo® лекарство в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин и prodolozhat в продължение на 12 седмици, последвано от единствената терапия с пегинтерферон алфа и рибавирин (не Insivo®), общата продължителност на лечението е 48 седмици (вж. Фиг. 2),

Фигура 2. Продължителност на лечението на възрастни пациенти, които преди това са получили антивирусна терапия за хепатит С с частичен или никакъв отговор на терапията

иnsivo®

пегинтерферон алфа + рибавирин

4 седмици 12 седмици 48 седмици

Нивото на HCV РНК трябва да се проверява на 4-та и 12-та седмица (виж Таблица 1 за правилата за прекратяване на лечението с Insivo® лекарства, пегинтерферон алфа и рибавирин).

Тъй като е малко вероятно, че пациенти с неадекватен отговор вирусологичен постигнали траен вирусологичен отговор (SVR), е препоръчително да се прекрати терапия при пациенти с HCV РНК> 1000 IU / мл в продължение на 4 минути, или 12 седмици (вж. Таблица 1).

Таблица 1: Насоки за оттегляне на Insivo®, пегинтерферон алфа и рибавирин

HCV РНК> 1000 IU / ml на седмица 4 от лечението

РНК HCV> 1000 IU / ml на 12-та седмица от лечениетоa

телапревир

съдържание

Латино име [редактиране]

Фармакологична група [редактиране]

Антивирусните лекарства (различни от ХИВ)

Характеристики на веществото [редактиране]

Телапревир е антивирусен агент, инхибитор на NS3 / 4A на протеаза на вируса на хепатит С.

Фармакология [редактиране]

Telaprevir е инхибитор на серин NS3 / 4A протеаза на вируса на хепатит С, който е необходим за репликацията на вируса.

Използвайки метода за биологична оценка на HCV репликон от подтип 1В, IC стойността50 по отношение на HCV от див тип е 0.354 цМ, което е сравнимо с IC50 по отношение на вируса на подтип 1А, който е 0.28 цМ.

Фармакокинетиката на телапревир е била изследвана при здрави възрастни доброволци и при пациенти, хронично инфектирани с хепатит С. Telaprevir назначен интериор по време на хранене в доза от 3 таблица. 375 mg (общо 1125 mg) два пъти дневно в продължение на 12 седмици, в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин. Концентрациите на телапревир в кръвта е по-висока, когато едновременно с пегинтерферон алфа и рибавирин, отколкото когато само телапревир. Концентрациите на телапревир са същите, както в едновременно с пегинтерферон алфа-2а и рибавирин, както и едновременно с пегинтерферон алфа-2b и рибавирин.

При поглъщане телапревир най-вероятно се абсорбира в тънките черва. Няма данни за абсорбция в дебелото черво. Cмакс Телапревир в плазмата се достига след 4-5 часа. Изследванията in vitro върху човешки Сако-2 клетки показват, че телапревир е субстрат на P-gp.

AUC0-24 телапревир в стационарно състояние е подобна независимо дали приема дневна доза от 2250 мг в три (750 мг на всеки 8 часа) или две (1250 мг 2 пъти дневно) приложение. концентрация телапревир увеличава с 20%, докато получаване на висококалорични диета с високо съдържание на мазнини (56 г мазнина, 928 ккал) в сравнение с едновременно приемане на храна стандарт калории (21 г мазнина, 561 ккал).

Телапревир трябва да се приема с храна, защото при получаване телапревир гладно AUC намалява 73%, 26% - по време на получаване на нискокалорични храни с високо съдържание на протеин (9 д мазнини, 260 ккал) и 39% - по време на получаване на нискокалорични храни с ниско съдържание на мазнини (3, 6 g мазнини, 249 kcal) в сравнение с едновременния прием на нормален калориен прием.

Telaprevir се свързва с плазмени протеини, 59-76%, главно с алфа1-киселинен гликопротеин и албумин. След поглъщане, видим Vг телапревир е 252 литра с индивидуална вариабилност от 72,2%.

Телапревир претърпява интензивен метаболизъм в черния дроб чрез хидролиза, окисление и редукция. Редица метаболити на телапревир са открити в изпражненията, кръвната плазма и урината. При повторно поглъщане телапревир основните метаболити се считат R-диастереомер на телапревир, която е 30 пъти по-активен в сравнение с телапревир, пиразин киселина и разтворения алфа ketoamidnoy комуникация телапревир неактивен метаболит.

ин витро изследвания, използващи човешки рекомбинантни изоформи на цитохром Р450 (CYP) показва, че CYP3A4 е основният изоензим изоформа на CYP, отговорен за CYP-медииран метаболизъм на телапревир.

Проучвания in vitro, използващи рекомбинантни алдокеторедуктази, показват, че тези и евентуално други редуктази също са отговорни за метаболизма на телапревир. Други протеолитични ензими също участват в хидролизата на телапревир. Проучванията, използващи рекомбинантни човешки CYP изоензимни системи, показват, че телапревир е инхибитор на CYP3A4 изоензима. Няма данни за инхибиране на изоензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 от телапревир in vitro. In vitro, индуцирането от телапревир на изоензимите CYP1A2, CYP2B6, CYP2C и CYP3A не е открито. Независимо от това, въз основа на резултатите от клиничните проучвания на лекарствените взаимодействия, индуцирането на метаболитни ензими от телапревир не може да бъде изключено.

Ин витро проучвания показват, че телапревир не е инхибитор на UGT1A9 или UGT2B7. In vitro проучванията на рекомбинантен UGT1A3 показват, че телапревир може да инхибира този ензим. Клиничното значение на това явление е неясно. едновременно приемане на телапревир с еднократна доза бупренорфин частичен субстрат UGT1A3, здрави възрастни доброволци не са довели до увеличение на системната експозиция на бупренорфин. In vitro не се наблюдава инхибиране на телопревир алкохол дехидрогеназа.

Според проучвания in vitro телапревир е инхибитор на полипептидните носители на органични аниони - OATP1B1 и OATP2B1.

In vitro, няма инхибиране от телапревир на органични катионни носители (OCT) OCT2 или носители на органични анатоми (OAT) OAT1.

Телапревир е слаб инхибитор на ин витро транспортери протеин семейство MATE (множествена и токсин екструзия) Mate1 и MATE2K, отговорен за мултилекарствена резистентност и изчистване на токсините от клетките с IC50 28,3 и 32.5 рМ, съответно. Клиничното значение на този ефект понастоящем не е известно.

След перорално приложение на еднократна доза от 750 мг до 14 С-белязан телапревир при здрави доброволци, 90% от радиоактивността се намери в изпражнения, урина и издишвания въздух в продължение на 96 часа. Средната стойност въведена радиоактивната доза се открива в изпражненията, 82% в издишвания въздух - 9%, а в урината - 1%. Съотношението на непроменен 14С-маркиран телапревир и VRT-127394 в радиоактивността се открива в изпражненията на 31.8 и 18.7% съответно.

След перорално приложение, привидният общ клирънс на телапревир е 32,4 литра с индивидуална вариабилност от 27,2%. Средно T1/2 след приемане на единична доза от 750 mg телапревир е 4-4.7 часа.

Концентрацията на телапревир се увеличава повече, отколкото пропорционално на дозата, след еднократно приемане на дози в интервала от 375 до 1875 mg по време на хранене, вероятно поради насищане на метаболитните пътища или освобождаване на транспортни протеини.

Приложение [редактиране]

Telaprevir: Противопоказания [позоваване]

  • Свръхчувствителност към телапревир;
  • безопасността и ефикасността на телапревир при пациенти под 18-годишна възраст и над 65-годишна възраст не са установени;
  • телапревир не се вземат едновременно с модул, хлабина, което е зависимо от CYP3A изоензим активност и увеличаване на плазмената концентрация, която е придружена от сериозни и / или животозастрашаващи събития (т.е., с тесен терапевтичен индекс); телапревир не може да се приема едновременно с антиаритмични средства от клас IA, IC или III, с изключение на лидокаин за IV приложение;
  • Телапревир не може да се приема едновременно с лекарства, които активират изоензима CYP3A; това може да бъде придружено от загуба на ефекта на телапревир.

Приложение по време на бременност и кърмене [редактиране]

Телапревир не е тератогенен при плъхове или мишки и не се считат за токсични за потомството на тези животни.

Не е известно дали телапревир се екскретира в кърмата на жени. Поради възможните нежелани ефекти на телапревир върху кърмачетата преди започване на лечението, кърменето трябва да се преустанови.

Telaprevir: Странични ефекти [редактиране]

Много често (≥1 / 10); често (≥1 / 100, 200 mg) итраконазол или кетоконазол. Разглеждат се случаите на удължаване на QT интервала и появата на камерна тахикардия тип "пирует" с едновременно приемане на вориконазол и позаконазол. Също така са описани случаите на удължаване на QT интервала при едновременно приложение с кетоконазол. Поради голямото количество ензими, участващи в метаболизма на вориконазол, взаимодействието му с телапревир е трудно да се предвиди. Вориконазол не може да се прилага при пациенти, получаващи телапревир. Употребата на вориконазол е оправдана, само ако ползата от приемането му надвишава възможния риск.

Домперидон. Увеличаване на концентрацията на домперидон (инхибиране на изоензима CYP3A). Концентрацията на домперидон може да се увеличи при едновременно приемане на телапревир. Не приемайте домперидон едновременно с телапревир.

Колхицин. Увеличаване на концентрацията на колхицин (инхибиране на изоензима CYP3A). Не прилагайте колхицин едновременно с телапревир при пациенти с чернодробна и бъбречна недостатъчност; това може да доведе до повишаване на токсичността на колхицин. При пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция се препоръчва временно да спрат приема на колхицин или намален ход на колхицин с намаляване на дозата му.

Rifabutin. Понижена концентрация на телапревир; повишаване на концентрацията на рифабутин (индуциране на изоензима CYP3A с рифабутин, инхибиране на CYP3A изоензима от телапревир). При едновременното приложение на телапревир и рифабутин концентрацията на първия може да намалее, а втората може да се увеличи. Поради по-ниските концентрации, телапревир може да бъде по-малко ефективен. Едновременното приемане на телапревир и рифабутин не се препоръчва.

Рифампицин. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0,08 (0,07-0,11), Cмакс - 0.14 (0.11-0.18); повишаване на концентрацията на рифампицин (индукция на изоензима CYP3A с рифабутин, инхибиране на CYP3A изоензима от телапревир). Едновременното приемане на телапревир и рифампицин е противопоказано.

Кветиапин. Повишена концентрация на кветиапин. Едновременното приложение на кветиапин и телапревир може да увеличи системния ефект на кветиапин. Дозата на кветиапин трябва да бъде значително намалена, когато се комбинира с телапревир.

Алпразолам, парентерален мидазолам, перорален мидазолам, перорален триазолам. Повишена експозиция на алпразолам - AUC - 1.35 (1.23-1.49), Cмакс 0.97 (0.92-1.03); повишаване на експозицията на мидазолам (iv приложение) AUC - 3.4 (3.04-3.79), Cмакс - 1.02 (0.8-1.31); повишаване на експозицията на мидазолам (перорално приложение) AUC - 8.96 (7.75-10.35), Cмакс - 2.86 (2.52-3.25); повишаване на концентрацията на триазолам (инхибиране на изоензима CYP3A4). При едновременната употреба на алпразолам и телапревир системната експозиция на алпразолам се увеличава с 35%. Необходимо е да се следи клиничното състояние на пациента. Когато се комбинира с парентерален мидазолам и телапревир, системният ефект на мидазолам се увеличава 3,4 пъти. Тези лекарства могат да се използват заедно само при условия, при които се гарантира контрол на клиничното състояние на пациента и необходимата медицинска помощ в случай на респираторна депресия и / или продължително успокояване. Обмислете възможността за намаляване на дозата мидазолам, особено ако се използва многократно. Едновременното приложение на перорален мидазолам и триазолам с телапревир е противопоказано.

Золпидем (не-бензодиазепин седативен). Намаляване на експозицията на золпидем - AUC - 0,53 (0,45-0,64), Cмакс - 0,58 (0,52-0,66) (механизмът на взаимодействие не е известен). Когато се използва заедно с телапревир, системният ефект на золпидем се понижава с 47%. Препоръчва се да се проследява клиничното състояние на пациента и да се титрира дозата на золпидем, за да се постигне желаният клиничен ефект.

Амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, низолдипин, верапамил. Повишена експозиция на амлодипин - AUC - 2,79 (2,58-3,01), Cмакс - 1.27 (1.21-1.33) (инхибиране на изоензима CYP3A); повишаване на концентрацията на ССВ (инхибиране на изоензима CYP3A и / или влияние върху транспортирането на P-gp в червата). При едновременно приложение с телапревир системните ефекти на амлодипин се повишават с 2,8 пъти. Трябва да се внимава и да се обмисли възможността за намаляване на дозата на амлодипин. Препоръчва се мониториране на клиничното състояние на пациента. Когато се използва едновременно с телапревир, концентрацията на други ССВ може да се увеличи. Трябва да се внимава. Препоръчва се мониториране на клиничното състояние на пациента.

Системен - дексаметазон; Вдишване и интраназално - флутиказон, будезонид. Намаляване на концентрацията на телапревир (индуциращ изоензим CYP3A); повишаване на концентрацията на флутиказон и будезонид (инхибиране на изоензима CYP3A). Системният дексаметазон активира CYP3A изоензима и може да намали концентрацията на телапревир в кръвната плазма. Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на телапревир. Тази комбинация трябва да се приема с повишено внимание или да се обмисли възможността за приемане на алтернативни лекарства. В същото време като инхалаторен флутиказон или будезонид с телапревир може да увеличи кръвните концентрации на флутиказон и будезонид, което води до значително намаляване на серумните концентрации на кортизол. Не се препоръчва приема на флутиказон или будезонид заедно с телапревир. Прилагането на флутиказон или будезонид едновременно с телапревир е оправдано само ако ползата от приемането на данните за лекарството надхвърля възможния риск.

Блокери на ендотелиновите рецептори

Бозентан. Повишена концентрация на бозентан; понижаване на концентрацията на телапревир (индуциране на изоензима CYP3A с бозентан, инхибиране на изоензима CYP3A от телапревир). При едновременно приложение с телапревир концентрацията на бозентан може да се увеличи. Трябва да се внимава. Препоръчва се мониториране на клиничното състояние на пациента.

Лекарства за лечение на HIV инфекция: HIV протеазни инхибитори

Атазанавир / ритонавир. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0,8 (0,76-0,85), Cмакс - 0.79 (0.74-0.84), Смин - 0.85 (0.75-0.98); повишаване на експозицията на атазанавир - AUC - 1.17 (0.97-1.43), Cмакс - 0.85 (0.73-0.98), Смин - 1,85 (1,4-2,44) (инхибиране на изоензима CYP3A от телапревир). Изследването на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир едновременно с атазанавир / ритонавир придружава от намаляване на системна експозиция на телапревир в равновесно състояние с 20% и увеличаване на системна експозиция на атазанавир при равновесие при 17%. Препоръчва се клинично и лабораторен мониторинг на концентрацията на билирубин.

Дарунавир / ритонавир. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0,65 (0,61-0,69), Cмакс - 0.64 (0.61-0.67), Смин - 0.68 (0.63-0.74); намаление на експозицията на дарунавир - AUC - 0,6 (0,57-0,63), Cмакс - 0.6 (0.56-0.64), Смин - 0,58 (0,52-0,63) (механизмът на взаимодействие не е известен). Изследването на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир едновременно с дарунавир / ритонавир придружава от намаляване на системна експозиция на телапревир в състояние на равновесие при 35% и намалява системна експозиция на дарунавир в състояние на равновесие при 40%. Не се препоръчва едновременно приемане на дарунавир / ритонавир и телапревир.

Фозампренавир / ритонавир. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0.68 (0.63-0.72), Cмакс - 0.67 (0.63-0.71), Смин - 0.7 (0.64-0.77); намаление на експозицията на ампренавир - AUC - 0,53 (0,49-0,58), Cмакс - 0.65 (0.59-0.7), Смин - 0.44 (0.4-0.5) (механизмът на взаимодействие не е известен). Проучването за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир заедно с фозампренавир / ритонавир придружено от намаляване на системната експозиция на телапревир в състояние на равновесие при 32% и намаляване на системната експозиция на фозампренавир в равновесно състояние при 47%. Едновременното приложение на фозампренавир / ритонавир и телапревир не се препоръчва.

Лопинавир / ритонавир. Понижена експозиция на телапревир - AUC - 0,46 (0,41-0,52), Cмакс - 0.47 (0.41-0.52), Смин - 0.48 (0.4-0.56); експозиция на лопинавир - без промяна - AUC - 1,06 (0,96-1,17), Cмакс - 0,96 (0,87-1,05), Смин - 1.14 (0.96-1.36) (механизмът на взаимодействие не е известен). В проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир заедно с лопинавир / ритонавир се придружава от намаляване на въздействието на телапревир в равновесно състояние с 54% и системната експозиция на лопинавир в състояние на равновесие не се променя. Препоръчва се едновременното приложение на лопинавир / ритонавир и телапревир.

Средства за лечение на HIV: инхибитори на обратната транскриптаза

Ефавиренц. Намаляване на експозицията на телапревир (1125 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0,82 (0,73-0,92), Cмакс - 0.86 (0.76-0.97), Смин - 0.75 (0.66-0.86); намаление на експозицията на ефавиренц (+ телапревир 1125 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0,82 (0,74-0,9), Cмакс - 0,76 (0,68-0,85), Смин - 0,9 (0,81-1,01) (индуциране на CYP3A изоензим ефавиренц). Изследването на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци получаване телапревир (1125 мг на всеки 8 часа) едновременно с ефавиренц е придружено от намаляване на системна експозиция на ефавиренц в равновесно състояние при 18% и системната експозиция на телапревир в стационарно състояние е намален с 18% в сравнение с приемането на телапревир при доза от 750 mg на всеки 8 часа.

етравирин. Намаляване на експозицията на телапревир (750 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), Смакс - 0.9 (0.79-1.02), Смин - 0.75 (0.61-0.92); Експозиция на етравирин (+ телапревир 750 mg на всеки 8 часа) - без промяна - AUC - 0.94 (0.85-1.04), Смакс - 0.93 (0.84-1.03), Смин 0.97 (0.86-1.1). В проучвания на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци беше показано, че Ссс телапревир в кръвната плазма се понижава с 16%, което не се счита за клинично значимо. Няма клинично значим ефект на това лекарствено взаимодействие върху концентрацията на етравирин в кръвната плазма. Не е необходимо коригиране на дозата при едновременно приложение на етравирин и телапревир.

Рилпивирин. Намаляване на експозицията на телапревир (750 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0,95 (0,76-1,18), Cмакс - 0.97 (0.79 - 1.21), Смин - 0.89 (0.67-1.18); повишена експозиция на рилпивирин (+ телапревир 750 mg на всеки 8 часа) - AUC - 1,78 (1,44-2,2), Cмакс - 1.49 (1.2-1.84), Смин - 1.93 (1.55-2.41). В проучване на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци с едновременно приложение на телапревир и рилпивирин Ссс телапревир намалява с 5%, Ссс рилпивирин в кръвната плазма се увеличава с 1,78 пъти. Тези разлики не се считат за клинично значими. Няма нужда от коригиране на дозата при едновременно приложение на рилпивирин и телапревир.

Тенофовир е диссопроксил фумарат. Излагане на телапревир - без промяна - AUC-1 (0.94-1.07), Cмакс - 1.01 (0.96-1.05), Смин - 1.03 (0.93-1.14); повишаване на експозицията на тенофовир дизопроксил фумарат-AUC-1.3 (1.22-1.39), Смакс - 1,3 (1,16-1,45), Смин - 1.41 (1.29-1.54) (въздействие върху P-gp транспортиране в червата). Проучването за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, получаващи телапревир едновременно с тенофовир дизопроксил фумарат е съпроводено с увеличаване на системната експозиция на тенофовир дизопроксил фумарат е около 30%. Препоръчва се внимателно проследяване на клиничното състояние и лабораторните параметри на пациента.

Абакавир, зидовудин. Взаимодействието не е проучено. Ефектът на телапревир върху UDF-HT не може да бъде оценен. Телапревир може да повлияе концентрацията на абакавир и зидовудин в кръвта.

Инхибитор на молекулната верига на интеграза

Ралтегравир. Излагане на телапревир - без промяна - AUC - 1,07 (1-1,15), Cмакс - 1.07 (0.98-1.16), Смин 1.14 (1.04-1.26); повишаване на експозицията на ралтегравир - AUC - 1.31 (1.03-1.67), Cмакс - 1.26 (0.97-1.62), Смин - 1.78 (1.26-2.53). Няма нужда от коригиране на дозата при едновременно приложение на ралтегравир и телапревир.

Инхибитори на HMG-CoA редуктазата

Аторвастатин. Увеличаване на експозицията на аторвастатин - AUC - 7,88 (6,82-9,07), Cмакс - 10,3 (8,74-12,85) (инхибиране на изоензима CYP3A4). При едновременно приложение с телапревир системният ефект на аторвастатин се увеличава 8 пъти. Едновременното приложение на аторвастатин и телапревир е противопоказано.

Флувастатин, правастатин, розувастатин. Повишена експозиция на статин. Едновременното приемане се препоръчва с повишено внимание. При едновременно приемане трябва да се проследява клиничното състояние на пациента.

Етинилестрадиол, норетиндрон. Намаляване на експозицията на етинил естрадиол - AUC - 0,72 (0,69-0,75), Cмакс - 0.74 (0.68-0.8), Смин - 0.67 (0.63-0.71); експозицията на норетиндрон - без промяна - AUC - 0.89 (0.86-0.93), Cмакс - 0.85 (0.81-0.89), Смин - 0,94 (0,87-1) (механизмът на взаимодействие не е известен). При едновременно приложение с телапревир системната експозиция на етинил естрадиол се намалява с 28%. Когато се използват контрацептиви на базата на естроген по време на лечението с телапревир, трябва да се изберат алтернативни, нехормонални методи за контрацепция. Ако пациентът получи хормонозаместителна терапия с естрогени, тогава клиничните признаци на естрогенния дефицит трябва да бъдат наблюдавани.

Циклоспорин, сиролимус, такролимус. Увеличаване на експозицията на циклоспорин - AUC - 4.64 (3.9-5.51), Cмакс - 1.32 (1.08-1.6); повишена експозиция на сиролимус; повишаване на експозицията такролимус - AUC - 70,3 (52,9-93,4), Cмакс -. 9.35 (6,73-13) (инхибиране изоензим CYP3A, инхибиране на транспортни протеини, когато се приема едновременно с телапревир концентрации на циклоспорин, сиролимус и такролимус в кръвната плазма може да се повиши значително в този случай трябва да бъде много по-ниска доза и увеличаване на имуносупресивна дозиране интервал.. препоръчително е да се контролира концентрацията на имуносупресивни агенти в кръвта, бъбречната функция и страничните ефекти на имуносупресори. Такролимус може да увеличи QT интервал. не се препоръчва прием на телапревир кандидати за трансплантация тела носеща.

Сабметерол. Повишена концентрация на салметерол (инхибиране на изоензима CYP3A). Когато се използва едновременно с телапревир, концентрацията на салметерол може да се увеличи. Едновременното приемане на телапревир и салметерол не се препоръчва. Тази комбинация може да повиши риска от сърдечносъдови нежелани реакции на салметерол, включително удължаване на QT интервала, палпитация и синусова тахикардия.

Хипогликемични средства за перорално приложение

Репаглинид. Повишена експозиция на репаглинид. Едновременното приемане на лекарствени данни се препоръчва с повишено внимание. При едновременно приемане трябва да се проследява клиничното състояние на пациента.

Метадонът. Намаляване на експозицията на R-метадон - AUC - 0.71 (0.66-0.76), Cмакс - 0.71 (0.66-0.76), Смин - 0.69 (0.64-0.75) (няма ефект върху концентрацията на несвързан R-метадон, изместването на метадон от свързването с плазмените протеини). При едновременно приложение с телапревир концентрацията на метадон се понижава с 29%. В началото на едновременната употреба на телапревир не е необходима корекция на дозата метадон. Независимо от това се препоръчва да се проследява клиничното състояние на пациентите, В периода на поддържащо лечение, някои пациенти може да се нуждаят от корекция на дозата за метадон. Представени са случаи на удължаване на QT интервала и появата на вентрикуларна тахикардия тип "пироет" с едновременно приемане с метадон.

Бупренорфин. Експозиция на бупренорфин - без промяна - AUC - 0.96 (0.84-1.1), Cмакс - 0.8 (0.69-0.93), Смин 0.94 (0.87-1.3). Няма нужда от коригиране на дозата при едновременно приложение на бупренорфин и телапревир.

Силденафил, тадалафил, варденафил. Повишаване на концентрацията на инхибитора PDE-5 (инхибиране на изоензима CYP3A). Не се препоръчва едновременна употреба на силденафил и варденафил с телапревир. За лечение на еректилна дисфункция, можете да приемате внимателно тадалафил в единична доза, не по-голяма от 10 mg (не повече от 1 път за 72 часа). В този случай, нежеланите ефекти на PDE-5 инхибиторите трябва да бъдат внимателно проследявани. При лечението на белодробна хипертония едновременното приложение на силденафил или тадалафил и телапревир е противопоказано.

Инхибитори на протонната помпа

Мепрезор. Излагане на телапревир - без промяна - AUC - 0.98 (0.91-1.05), Cмакс - 0.95 (0.86-1.06). Тъй като езомепразол не повлиява концентрацията на телапревир в кръвната плазма, инхибиторите на протонната помпа могат да се приемат без адаптиране на дозата.

Telaprevir: Дози и администрация [редактиране]

Вътре, 2 таблетки 375 mg (общо 750 mg) телапревир 3 пъти на ден (на всеки 8 часа) или 3 таблетки. 375 mg (общо 1125 mg) два пъти дневно с храна. Общата дневна доза телапревир е 6 таблетки. (2250 mg).

Телапревир трябва да се прилага в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин.

Предпазни мерки [редактиране]

Telaprevir трябва да се използва само в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин.

Телапревир не може да се използва нито с пегинтерферон алфа самостоятелно, нито с рибавирин самостоятелно.

Комбинацията от лечението с телапревир, пегинтерферон алфа и рибавирин са били регистрирани тежки кожни реакции (включително токсична епидермална некролиза), които потенциално биха могли да застрашат живота на пациента или да доведат до смърт. Смъртоносни резултати са наблюдавани при пациенти с прогресиращ обрив, придружени от системни прояви, които продължават да получават телапревир като част от комбинираната терапия след откриването на тежък обрив.

При плацебо-контролираните клинични проучвания на фази 2 и 3 са наблюдавани случаи на обрив с еозинофилия и системна симптоматика (синдром на DRESS) при 0,4% от пациентите. Честотата на синдрома на Stevens-Johnson е наблюдавана при по-малко от 0,1% от пациентите. Във всички случаи обривът се решава след преустановяване на лечението. Пациентът трябва да бъде информиран за вероятността от развитие на тежък обрив и необходимостта от консултация с лекаря в случай на нов обрив или повишена тежест на съществуващия обрив.

Препоръки за оценка на тежестта и корекцията на обрив

Обрив с лека степен. Локализиран обрив и / или локализиран обрив с лезии на ограничена част от повърхността на тялото (може да се появи на няколко изолирани области на тялото). Необходимо е да се проследява прогресирането на обрива, докато симптомите бъдат напълно отстранени.

Обрив с умерена степен. Дифузивен обрив, покриващ ≤50% от повърхността на тялото. Проследява прогресията на обрив или системни симптоми, докато обривът изчезне. Обмислете възможността да се консултирате с дерматолог. В случай на прогресия на обрива трябва да се обсъди възможността за преустановяване на употребата на телапревир. Ако се развие умерена степен на обрив и не се наблюдава подобрение в рамките на 7 дни след преустановяване на лечението с телапревир, рибавирин трябва да се преустанови. Може да се наложи по-рано прекъсване на лечението с рибавирин, ако има значимо прогресиране на обрива след преустановяване на лечението с телапревир. Възможно е да продължи приложението на ПЕГ-интерферон алфа, освен когато медицинско е необходимо да се спре употребата на пегинтерферон алфа. В случай на прогресия на умерен до тежък обрив (с лезия> 50% от площта на тялото), е необходимо напълно да се прекрати употребата на телапревир.

Обрив тежък. Обрив улавя> 50% от повърхността на тялото, или свързани със значителни системни симптоми, появата на мехурчета, мехури, язви на лигавицата, органова увреда, пилинг епидермис. Трябва незабавно да спрете да приемате телапревир, да се консултирате с дерматолог, да наблюдавате състоянието на пациента, докато изчезнат обривите. Терапията с рибавирин и пегинтерферон алфа може да продължи. Ако не се наблюдава подобрение на пациента в продължение на 7 дни след прекратяване на телапревир препоръчва едновременно или последователно временно или постоянно прекратяване на рибавирин и / или пегинтерферон алфа. За медицинско-рано може да поиска отмяна прекратяване или рибавирин и / или пегинтерферон алфа.

Диагноза или се подозира, генерализирани булозни обриви, рокля-синдром, синдром на Stevens-Johnson / токсична епидермална некролиза синдром, остра генерализирана exanthematous пустулоза, полиморфна ексудативна еритема. Симптомите на синдром на Стивънс-Джонсън: Разпространението на тежък обрив с лющене на кожата, които могат да бъдат придружени от треска, грипоподобни симптоми, мехури в устата, зоната около очите и / или по гениталиите. Трябва незабавно да спре напълно употребата на телапревир, пегинтерферон алфа и рибавирин, да потърси съвет от дерматолог. Необходимо е също така да се обмисли възможността за премахване на други приети лекарства, които имат страничен ефект под формата на тежък кожен обрив.

Не е възможно отново да се започне лечение с телапревир след оттеглянето му.

Когато се използва телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин, честотата на анемията се увеличава, вкл. тежка степен. Препоръчва се мониториране на концентрацията на Hb преди и по време на лечението.

В случай на премахване на рибавирин поради развитието на анемия, също е необходимо терапията с телапревир да се преустанови. С отстраняването на телапревир, дължащо се на развитието на анемия, пациентите могат да продължат лечението с рибавирин и пегинтерферон алфа през предписания период.

Лечението с рибавирин може да бъде възобновено съгласно препоръката за употреба на рибавирин. Не намалявайте дозата на телапревир и продължете лечението с телапревир в случай на отмяна.

Хипокалиемията, хипомагнезиенето и хипокалцемията са предмет на контрол и, ако е необходимо, на корекция - преди и по време на лечението с телапревир.

Наличието на HCV РНК трябва да се проследява на 4-та и 12-та седмица, както и в съответствие с клиничните показания. При всички пациенти преди комбинираното лечение с телапревир е необходимо да се проведат следните лабораторни тестове: пълна кръвна картина с левкоцитна формула, концентрацията на електролити, серумен креатинин, TSH, пикочна киселина.

Препоръчваните базови стойности на лабораторните показатели, при които е възможно началото на комбинирано лечение с телапревир:

  • Hb ≥12 g / dl (женско); ≥13 g / dl (мъжки);
  • тромбоцити ≥ 90000 / mm 3;
  • абсолютен брой неутрофили> 1500 / mm 3;
  • адекватно контролирана функция на щитовидната жлеза (TTG);
  • изчислен Cl креатинин ≥50 ml / min;
  • концентрация на калий ≥3,5 mmol / l;
  • албумин> 3.3 g / dl.

Провеждането на общи кръвни изследвания (включително с анализа на левкоцитната формула) се препоръчва на 2, 4, 8 и 12 седмици и след това на клинични показания.

Препоръчва се биохимичен кръвен тест (концентрация на електролити, серумен креатинин, пикочна киселина, чернодробни ензими, билирубин, TSH) при същата честота като общите кръвни тестове или според клиничните показания.

Недостатъчен отговор на лечението

Пациентите с незадоволителен отговор на антивирусната терапия трябва да преустановят лечението с телапревир.

Употреба на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа-2b

Всички клинични проучвания фаза 3 са били проведени с помощта на пегинтерферон алфа-2а телапревир в комбинация с рибавирин. Данните за употребата на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа-2b при пациенти, лекувани преди това отсъства, както и данни за употреба при пациенти, които не са получили предварително третиране, е ограничен. Пациентите не са получили предварително лечение по време на терапията с пегинтерферон алфа 2а / рибавирин (п = 80) или пегинтерферон алфа-2b / рибавирин (п = 81) в комбинация с телапревир в отворено проучване отбележи сравнима честота SVR. Въпреки това, пациентите, лекувани с пегинтерферон алфа-2b, по-често увеличаване на вирусния товар, и те са по-малко вероятно да отговарят на критериите за намаляване на общата продължителност на лечението.

Употребата на телапревир при лечението на други HCV генотипове

Няма достатъчно клинични данни за лечението на пациенти с други генотипове на HCV, в допълнение към 1-вия. В тази връзка, употребата на телапревир при пациенти с други HCV генотипове, в допълнение към първата, не се препоръчва.

Употреба при пациенти с напреднало чернодробно заболяване

Хипоалбуминемия и намаляват броя на тромбоцитите са отбелязани като прекурсори на сериозни усложнения на заболяване на черния дроб, както и за лечение на интерферони (включително чернодробна недостатъчност, тежки бактериални инфекции). В допълнение, пациентите с тези характеристики, получаващи телапревир в комбинация с пегинтерферон плюс рибавирин, имат висока честота на анемия. Телапревир в комбинация с пегинтерферон плюс рибавирин не се препоръчва за употреба при пациенти с показатели на тромбоцитите 3 и / или албумин 10 точки в Child-Pugh) или декомпенсирана цироза (асцити, кървене поради портална хипертония, енцефалопатия или жълтеница не причинява синдром на Gilbert) не са проучени. Поради това употребата на телапревир при тези пациенти не се препоръчва.

Употребата на телапревир също не е проучвана при пациенти с умерена степен на увредена чернодробна функция (степен B, 7-9 по скалата Child-Pugh). Препоръчваните дози на телапревир за тази категория пациенти не са установени. Поради това не се препоръчва назначаването на телупревир при тази категория пациенти.

Изследванията са проведени върху използването на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин на пациенти с HCV генотип 1, които са претърпели чернодробна трансплантация без цироза, със стабилна чернодробна присадка получаване такролимус или циклоспорин А. профил на безопасност за лечение на пациенти, които не са били лекувани с терапия и също вече е получил си изложена донора на чернодробна трансплантация, при непрекъснато въвеждане immunodspressantov такролимус или циклоспорин а е сравним профил на безопасност при пациенти, които не са подложени на трансплантация.

Няма клинични данни за лечението на пациенти с телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин преди трансплантация или в пери-трансплантационния период.

HCV / HIV коинфекция (вирус на човешката имунна недостатъчност)

Използването на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин при пациенти с HCV / HIV коинфекция е оценена в изследване на ХИВ-позитивни пациенти, докато една група от пациенти, които не са получили никаква антиретровирусна терапия, друга група - получили. Профилът на безопасност на телапревир при лечението на коинфектирани пациенти, които преди това не са получавали или са били подложени на антиретровирусна терапия с телапревир е сравнима профил на безопасност при лечение на пациенти monoinfitsirovannyh (само HCV). Изключенията са пациенти, получаващи антиретровирусна терапия в същото време атазанавир / ритонавир, в които не е преходно повишаване на концентрацията на билирубин в втора седмица от лечението. Концентрацията на билирубин се нормализира до 12-та седмица на лечението.

Едновременната HCV / HBV инфекция (вирус на хепатит В)

Няма данни за употребата на телапревир при пациенти със съпътстваща HCV / HBV инфекция.

Употреба при деца

Telaprevir не се препоръчва за употреба при деца и юноши на възраст под 18 години, тъй като безопасността и ефикасността му при тази популация не са установени.

Болести на щитовидната жлеза

По време на комбинираната терапия, включително телапревир може да се увеличи концентрацията на кръвта на TSH, което може да показва обостряне или повторение на предварително съществуващи или прехвърля в миналото хипотиреоидизъм или хипотиреоидизъм настъпва де ново. Концентрацията на TSH в кръвта трябва да се проследява преди и по време на лечението с комбинация от телапревир. Лечението се провежда в съответствие с клиничната приложимост, вкл. може да е необходимо да се коригира дозата на тироидна хормонална заместителна терапия при пациенти с предшестващ хипотиреоидизъм.

Влияние върху способността за управление на превозни средства, механизми

Telaprevir има малък или никакъв ефект върху способността за шофиране и работа с машини. Не са провеждани съответни проучвания. При някои пациенти, приемащи телапревир, се съобщава за слабост и ретинопатия, което трябва да се има предвид при оценката на способността на пациента да управлява превозни средства или да работи с механизми.

Условия за съхранение [редактиране]

Търговски имена [редактиране]

Insivo: таблетки, филмирани 375 mg; Джонсън Джонсън


Статии Хепатит